[发明专利]一种铱催化喹唑啉酮化合物不对称氢化合成手性3,4-二氢喹唑啉酮的方法

说明书

本发明提供一种铱催化喹唑啉酮化合物不对称氢化合成手性3,4‑二氢喹唑啉酮的方法，式中：R为C_1‑6的烷基或含有取代基的芳基；R'为氢、C₁的烷基、烷氧基和氯中的至少一种；取代基为F、Cl、CF₃、Ph、Me、MeO中的至少一种。该方法的底物范围广，实现了手性3,4‑二氢喹唑啉酮合成的多样性，同时，其对映体过量可达到98％。本发明操作简便实用易行，收率高，环境友好，催化剂商业可得，反应条件温和，具有实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种应用铱的催化体系高对映选择性催化喹唑啉酮化合物不对称氢化合成3,4-二氢喹唑啉酮的方法，属于手性胺化合物的化学合成领域。

背景技术

含有手性3,4-二氢喹唑啉酮化合物由于具有广谱的生物活性，在药物化学领域中有着重要的应用(式1)。例如，第二代艾滋病非核苷类逆转录酶抑制剂DPC 083和DPC 961在治疗艾滋病方面表现出令人鼓舞的生物活性；钙钠离子交换抑制剂SM-15811具有很好的治疗缺血性心脏病的药效。

通过亲核试剂对喹唑啉酮的不对称加成反应是目前合成手性3,4-二氢喹唑啉酮的最主要的方法(参考文献一：(a)Yuan,H.N.；Wang,S.；Nie,J.；Meng, W.；Yao,Q.；Ma,J.A.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,3869.(b)Xie,H.；Zhang,Y.；Zhang, S.；Chen,X.；Wang,W.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,11773.(c)Jiang,B.；Si,Y.G. Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,216.(d)Zhang,F.G.；Zhu,X.Y.；Li,S.；Nie,J.；Ma,J.A. Chem.Commun.2012,48,11552.)。采用不对称氢化的方法来合成手性3,4-二氢喹唑啉酮化合物及其衍生物具有优异的原子经济性，但是目前相关的报道还比较少见。2013年，Zhou小组使用Pd(OCOCF₃)₂/(S)-SynPhos催化剂，实现了喹唑啉酮的不对称氢化，最高取得98％的对映选择性。但是其底物范围局限于三氟甲基、二氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(参考文献二：Duan, Y.；Zhu,X.-Y.；Ma,J.-A.；Zhou,Y.-G.Tetrahedron Lett.2013,54,6161.)。进一步发展喹唑啉酮化合物的不对称氢化，实现手性二氢喹唑啉酮的多样性合成以满足科学研究的广泛需求仍然是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱催化不对称氢化喹唑啉酮化合物来合成手性3,4-二氢喹唑啉酮化合物的方法，为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

提供一种铱催化喹唑啉酮化合物的不对称氢化合成3,4-二氢喹唑啉酮的方法，

式中：

R为C_1-6的烷基或含有取代基的芳基，所述的烷基包括直链、支链和环状烷基，例如：甲基，乙基，丙基、异丙基、环己基等，优选为甲基、异丙基、环己基；

R'为氢、C₁的烷基、烷氧基和氯中的至少一种，所述的烷氧基包括1-3 个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、异丙氧基，优选为甲氧基。

不对称氢化合成的方法具体包括催化剂制备和底物氢化两个阶段；

(1)催化剂制备

将铱金属前体、手性双膦配体、有机溶剂混合，室温下搅拌10～20分钟，得到催化剂；

(2)氢化反应

将所得催化剂、添加剂、有机溶剂在氮气的保护下加入到喹唑啉酮底物中，转入高压釜中，充氢气100～1000psi，在25～80摄氏度下搅拌12～24 小时生成产物。