[发明专利]一种泊沙康唑关键中间体对映手性异构体的检测方法

说明书

本发明为一种用于检测泊沙康唑关键中间体的对映异构体的方法，具体为使用高效液相色谱法检测(5R‑顺)‑甲苯‑4‑磺酸‑5‑(2,4‑二氟苯基)‑5‑(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)甲基四氢呋喃‑3‑基甲基酯中手性异构体的含量以及和主峰有效分离的方法，采用的色谱条件为：色谱柱为CHIRALPAK AD‑H色谱柱，柱温为20～45℃，检测波长为225nm，流动相为正己烷和乙醇的混合物，流速为0.5～1.5mL/min。在实际检测过程中，本方法的检测限达0.12μg/mL，即可以检出关键中间体中高于0.012％的对映异构体，实用性强，检测过程简单、快捷。

技术领域

本发明涉及药品技术领域，涉及一种泊沙康唑关键中间体的对映异构体的检测方法，具体涉及(5R-顺)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的对映异构体的高效液相检测方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)是新型三唑类抗真菌药物，其抗真菌活性优于其他所有三唑类药物。本物质适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗;可对高危患者进行预防用药，如用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。

通过查阅文献，世界专利WO2013042138A2泊沙康唑的合成路线超过10步，而WO9633178的合成路线在10步以上，其他的大多专利泊沙康唑的合成路线也大多超过了10步反应。但是通过不同文献对比发现，泊沙康唑主环(5R-顺)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯为泊沙康唑的关键中间体。(5R-顺)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯中有两个手性碳原子，存在四个手性异构体：其对映异构体为(5S,3R）-5-（2,4-二氟苯基）-5-（1,2,4-三唑-1-甲基）四氢呋喃-3-甲醇对甲苯磺酸酯。(5R-顺)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的化学结构式为：

在泊沙康唑成品的质量标准中，对其对映异构体进行了质量控制，而其中两个手性中心的形成来源于(5R-顺)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯，其质量的好坏对泊沙康唑成品的质量有重要影响，为确保临床用药的安全有效，根据手性药物的指导原则，有必要对泊沙康唑关键中间体(5R-顺)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的对映异构体进行有效的控制。

目前，并无文献报道(5R-顺)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的对映异构体进行有效控制的方法，在药物开发过程中，中间体的质量控制是一个重要的环节，因此，为不断提高泊沙康唑的安全和有效性，迫切需要建立一种操作简单，灵敏度高、重现性好的泊沙康唑关键中间体(5R-顺)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的对映异构体的高效液相检测方法，为终产品的质量控制提供可靠的依据。

发明内容