[发明专利]一种卡巴拉汀透皮贴及其制备方法

说明书

本发明公开一种卡巴拉汀透皮贴及其制备方法，该方法包括将卡巴拉汀或其盐，以及磷脂和水溶性辅料分散于有机溶剂中采用喷雾干燥法、或者减压干燥法去除溶剂制得粉末；制备包括液体石蜡和苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯嵌段共聚物组成的粘着剂层，将所述粘着剂层组合物在55～70℃的范围内的温度加热2～10h，将前述药物粉末均匀填附于粘着剂层表面，然后以1～15℃/h的平均降温速度冷却至常温，制成透皮贴。本发明制备的药物组合物尽可能抑制高载药量的贴剂中活性药物结晶的析出，提高活性药物卡巴拉汀的透皮释放速率，且药物刺激性小。

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，特别涉及一种卡巴拉汀透皮贴及其制备方法。

背景技术

卡巴拉汀，英文名：rivastigmine，化学名为(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯，多采用其酒石酸盐多为药用物质，又名利伐斯的明，卡巴拉汀化学结构式如下：

其是氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，可特异性地抑制脑乙酰胆碱及丁酰胆碱的降解，增加大脑皮质胆碱水平。现有剂型为诺华制药公司开发的口服液和胶囊剂，其中胶囊剂已进口，商品名为艾斯能，但价格昂贵，每天给药2次。由于卡巴拉汀的剂型单一，存在较大的肝首过效应和一些胃肠道不良反应，且口服给药对老年痴呆患者十分不便，因此有必要对现有剂型进行改良。

透皮贴剂作为一种新颖的剂型，具有许多优点：可以避免肝脏的首过效应及对胃肠道的刺激；有效控制药物释放速度，长时间维持平稳的血药浓度，明显减少给药次数和副反应的发生率，如发生副反应可及时中断给药，大大提高患者用药的安全性；对不宜口服或注射给药的老年或婴幼儿患者，采用贴剂方式给药可大大提高病人用药的顺应性。

目前唯一市售卡巴拉汀贴剂为诺华公司″艾斯能贴片″(PATCH)。由于使用该贴剂时活性药物卡巴拉汀不用像口服制剂那样直接入胃，因而缓解了口服制剂所带来包括显著恶心，呕吐，食欲不振和体重减轻、胃肠道不适、及血药浓度的急速上升等不良反应。但目前市售的卡巴拉汀透皮贴剂储药层是一个双层基质复合结构，其中第一层基质包括活性药物卡巴拉汀，聚丙烯酸酯压敏胶粘合剂和甲基丙烯酸酯共聚物与抗氧化剂(α-生育酚)，第二层基质包括有机硅压敏胶粘合剂(Q7-4302)，硅油及抗氧化剂(α-生育酚)。然而，有机硅压敏胶粘合剂本身是昂贵的，并且为制备这样的有机硅压敏粘合剂基质层，需要在产品的剥离释放膜上进行特定的涂布加工。因此，″艾斯能贴片″(PATCH)制作工艺较为复杂且成本较高。

CN104114167A提供了一种贴剂，其为在载体上形成有用于保持药物的粘合剂层的贴剂，其中，所述粘合剂层含有热塑性弹性体、相对于该弹性体100重量份为超过50重量份且800重量份以下的不挥发性烃油、及卡巴拉汀或其盐，所述粘合剂层任选进一步含有增粘剂，该增粘剂在粘合剂层中的含量为5重量％以下，所述粘合剂层中不挥发性烃油的含量为35wt.％-83wt.％。降低了药物在使用过程中的刺激性。

CN105997951A提供了公开了一种卡巴拉汀透皮给药系统，系统包含：(A)(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂组合物，其由以下物质的共混物组成：(i)至少一种含有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸类压敏胶粘合剂；(ii)至少一种聚乙烯吡咯烷酮或聚烷基甲基丙烯酸酯共聚物；(B)促渗剂，其由二乙二醇单乙醚及至少一种乳酸或乳酸酯类化合物组合而成；(C)抗氧化剂，α生育酚、维生素C棕榈酸酯或2，6二叔丁基對甲酚(BHT)至少一种；(D)活性药物，卡巴拉汀或其药学上可接受的盐。具有透皮释放速率高而且还能保持有足够的稳定性，可制备更小面积的贴剂产品。

前述现有技术由于活性药物卡巴拉汀在本发明中体系中实际是以超饱和溶解状态存在的，容易导致活性药物结晶析出，进而影响到活性药物卡巴拉汀的透皮释放速率，使得载药量受限。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种卡巴拉汀透皮贴及其制备方法，尽可能抑制高载药量的贴剂中活性药物结晶的析出，提高活性药物卡巴拉汀的透皮释放速率。