[发明专利]基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途。本发明的化合物以牛蒡子苷元为母核，以酰胺为化学修饰单元得到，具有良好的抗弓形虫活性，同时对宿主细胞毒性较低。

技术领域

本发明涉及一种基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途。

背景技术

顶复门刚地弓形虫是一种专性胞内原生寄生虫，能感染几乎所有脊椎动物，并可引起人畜共患的弓形虫体病。弓形虫具有复杂的生命周期，且以多种形式存在，其中只有速殖子、缓殖子和孢子具有感染性。目前，针对这一疾病的治疗药物由于存在严重的毒副作用，应用上存在局限性，因此迫切需要开发出低毒且高效的药物。

牛蒡是菊科二年生草本植物，其成熟是果实牛蒡子。牛蒡子苷元是牛蒡子的有效活性成分。牛蒡子的干燥成熟果实作为民间药物在中国已有数千年的药用历史。牛蒡子苷元具有抗炎、抗病毒、抗阿尔茨海默症和抗肿瘤等药理活性。基于牛蒡子苷元的衍生物多种多样，并且具有一定的医药用途。

CN107951877A、CN106420704A公开一种牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐和蛋氨酸酯盐酸盐，对H22移植瘤小鼠具有明显抑制作用。CN106420703A公开了一种牛蒡子苷元缬氨酸酯盐酸盐，其对H22移植瘤小鼠具有明显抑制作用。上述牛蒡子苷元氨基酸酯在一定程度上可以保护机体的免疫器官，增强机体的免疫功能。CN105616400A公开了一类牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物，其可以降低β-淀粉样肽的含量，且在体内可代谢为牛蒡子苷元，因而可作为治疗阿尔茨海默病的药物。CN103467417A公开了一类牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，其可以用于抑制β-淀粉样肽形成，从而可以治疗或预防老年性痴呆症或改善记忆力。但是，目前关于基于牛蒡子苷元的化合物具有抗弓形虫活性的报道很少，尚没有基于牛蒡子苷元的酰胺修饰衍生物及具有抗弓形虫活性的报道。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种基于牛蒡子苷元的化合物或其药学上可接受的盐，其具有抗弓形虫活性。本发明进一步的目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐，其具有良好的抗弓形虫活性，同时对宿主细胞毒性较低。

本发明的另一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其工艺简单且稳定。

本发明再一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。

一方面，本发明提供一种如式(I)所示的基于牛蒡子苷元的化合物或其药学上可接受的盐。

式(I)中，R₁～R₇相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R₈～R₉相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR₈R₉形成取代或未取代的4-12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子。

根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R₁～R₇相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C6烷基；R₈～R₉相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C10芳烷基，或者-NR₈R₉形成取代或未取代的5～8元含氮杂环。