[发明专利]一种核-壳型智能纳米递送系统的构建及应用

说明书

本发明公开了一种硫辛酸修饰的硫酸软骨素‑二氢卟吩e6两性聚合物，该聚合物以硫酸软骨素为水溶性骨架材料，二氢卟吩e6作为疏水改性剂连入硫酸软骨素骨架，硫辛酸为界面交联剂对硫酸软骨素‑二氢卟吩e6聚合物进行表面修饰，还具有疏水性内核可包载难溶性抗肿瘤药物。本发明制备的硫辛酸修饰的硫酸软骨素‑二氢卟吩e6两性聚合物作为药物载体制备可逆性交联纳米胶束能够实现在肿瘤细胞快速解交联，作为优良的纳米载体实现肿瘤的超声动力治疗，具有提高细胞内活性氧水平，促进肿瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤细胞生长的效果。同时，疏水内核提供抗肿瘤药物的包载，可实现肿瘤的化疗和超声动力治疗的联合应用，以期提高抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于生物医用材料和纳米药物制剂领域，具体涉及一种硫辛酸修饰的硫酸软骨素-二氢卟吩两亲性聚合物的合成，以及其作为核壳型交联自组装纳米递药系统结合超声疗法抗肿瘤的应用。

背景技术

癌症作为威胁人类健康的疾病，具有死亡率高、预后性差的特点。化疗药物是肿瘤治疗的主要手段之一，但是化疗药物多具较高的细胞毒性及其对肿瘤组织缺少选择性杀伤，容易对正常组织造成毒副损伤，成为限制化学疗法发挥疗效的主要障碍。20世纪80年代，纳米科学技术作为崛起的新科技，被应用于精确靶向的纳米药物递送系统的构建，为了提高药效，化学疗法与其他疗法的结合应用成为目前对于药物剂型开发和递送领域主要的研究热点。

超声动力治疗(Sonodynamic therapy,SDT)是在光动力治疗(Photodynamictherapy,PDT)的基础上发展而来的联合超声敏感剂和超声，对机体病理组织进行治疗的新型疗法。目前，光动力治疗已经在美国、日本等国家被批准并用于多种恶性肿瘤的临床治疗。相比于光动力，超声动力具有多种优点：(1)超声渗透性强，可渗透至更深入的部位起作用。(2)超声可集中于靶向组织而降低对正常组织的毒副作用。超声敏感剂聚集在靶向组织后，在超声的激发下，与靶向组织的分子氧相互作用，可产生活性氧物质而诱导肿瘤细胞的凋亡甚至坏死。同时，超声治疗方式可同时间接刺激靶向部位的炎性介质，导致细胞或组织的损伤。超声动力疗法的关键在于激发超声，超声敏感剂的药物性质及其在靶向组织的聚集能力和组织内氧浓度。超声疗法所采用的超声功率安全，不会对机体造成不良反应。

纳米型药物载体具有改变药物进入体内的方式和改善体内的分布，控制药物释放速率，并提高药物在靶向组织的物质。高分子材料在药物载体的发展中一直起着十分重要的作用。近年来，以亲水性聚合物作为骨架，以疏水性改性剂进行两亲性聚合物的构建，作为多功能聚合物，具有多来源于体内，生物可降解，良好的生物相容性等特点。最终形成的两亲性聚合物可在水中通过疏水基团的分子内和分子间作用力自发形成的一种具有典型核壳结构的自组装结构。同时，聚合物可提高药物制剂的安全性、有效性、精密性和合理性，以及具备多方面修饰从而赋予药物制剂主动靶向、多位点靶向、层级递送及响应性递送药物的特点。两亲性聚合物通过自组装形成的聚集体如胶束、纳米粒等药物载体往往稳定性不足，注入体内由于浓度稀释而解离，造成药物在递送过程中泄露。化学交联是目前作为提高药物载体稳定性的主要方式。化学交联面临的主要问题为交联键过于稳定而影响药物释放。为了达到药物在靶向器官的快速释放，体内环境敏感性的交联方式是理想的选择，即在体内实现稳定的长循环，进入细胞后能对体内环境具有响应性而接触交联，实现药物的快速释放。目前针对体内环境而设计的响应性纳米载体成为研究热点。