[发明专利]磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法。一种磷酸特地唑胺中间体II的制备方法，包括步骤1：有机溶剂中，催化剂和锌粉存在的条件下，将3‑氟‑4‑溴苯基胺基甲酸苄酯进行反应，得到磷酸特地唑胺中间体III的溶液；步骤2：在有机溶剂中，钯催化剂和碱存在的条件下，将步骤1得到的磷酸特地唑胺中间体III的溶液与2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑进行偶联反应，得到磷酸特地唑胺中间体II。本发明的制备方法不使用剧毒试剂、反应条件温和、操作安全、环境友好、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低。以本发明的磷酸特地唑胺中间体II制得的磷酸特地唑胺收率高、纯度高、能够达到原料药标准，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法。

背景技术

新型抗菌药物磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate，I)是由东亚药业研发的一种第二代噁唑烷酮类抗生素，授权Cubist Pharmaceuticals和Bayer进行商业化开发，已于2014年6月20日获得FDA上市批准。磷酸特地唑胺用于治疗皮肤感染成人患者，用于治疗由某些敏感细菌、如金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)、以静脉注射和口服给药。磷酸特地唑胺的III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。

磷酸特地唑胺是一个具有一个手性中心的化合物，现有技术条件下的已经公开报道的磷酸特地唑胺合成方法有专利文献CN200480037612、CN200980140144等报导。

专利文献CN200480037612报导的方法为：用3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯和六丁基二锡制成磷酸特地唑胺锡中间体，再和钯催化剂存在下与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑偶联得到磷酸特地唑胺中间体II。由于需要使用比较昂贵并且毒性较大的锡试剂，并且锡试剂容易残留在原料药中；同时生产上也受限制，大规模使用锡试剂对人体危害性非常大；故必须替换锡，使用其他更安全的金属催化剂。锡中间体的反应总收率比较低，文献报道只有24％，工艺优化后也只有42％。

专利文献CN200980140144报导的方法为：3-氟-4-溴苯基胺基甲酸苄酯，在硼酸酯存在下于四氢呋喃中，在超低温(-78℃)环境下，滴加入正丁基锂后得到磷酸特地唑胺硼酸酯中间体，再和钯催化剂存在下与2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑偶联得到磷酸特地唑胺中间体II。

此操作的缺点在于：(1)由于反应温度要求极低(-78℃)，需要使用特殊的冷却设备，在大多数普通的制药企业中并不配制，导致实施的成本比较高；(2)正丁基锂极易燃，大规模使用也比较危险，一般只在实验室内使用；(3)硼酸酯中间体的反应总收率比较低，只有55％。

所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行一种磷酸特地唑胺中间体II的制备，避免使用剧毒的金属锡、避免使用超低温、避免使用极易燃物料，并且适应工业化生产的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中磷酸特地唑胺中间体的制备方法反应条件苛刻、操作危险、需要使用剧毒试剂、环境污染严重、反应收率低，不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法。本发明的制备方法不使用剧毒试剂、反应条件温和、操作安全、环境友好、收率高(72％～74％)、制得的产品纯度高(HPLC纯度大于98.0％)、生产成本低。以本发明的磷酸特地唑胺中间体II制得的磷酸特地唑胺收率高、纯度高、能够达到原料药标准(HPLC纯度大于99.5％，最大单杂小于0.10％)，适合于工业化生产。