[发明专利]一种盐酸兰地洛尔的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸兰地洛尔的制备方法，主要是涉及制备过程中反应溶剂1，4‑二氧六环的选用，通过该方法制备的盐酸兰地洛尔避免了酯交换杂质的产生，且操作简单，反应收率高，适用于工业化大生产，该原料药及其制剂具有更好的安全性、有效性和稳定性，在制备在手术中紧急治疗心律失常、手术后动态监测失常的药物中有重要用途。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸兰地洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸兰地洛尔(Landiolol hydrochloride，CAS：133242-30-5)，商品名：Onoact；化学中文名：4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉羰基)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯盐酸盐，其具有如式II所示的化学结构，

兰地洛尔是选择性β1受体阻断药，具有超广谱作用，在具体运用中以盐酸盐的形式存在。其主要拮抗存在于心脏的β1受体，抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加。该药是由日本Ono(小野)制药工业株式会社最早开发,于2002年9月在日本首次上市，用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。2006年10月在日本增加了新的适应症，用于手术后的循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房细动、心房粗动、窦性心动过速)的紧急治疗。

现有技术中，CN101012217A公开了合成盐酸兰地洛尔的方法，路线如下：

X为卤代、取代苯磺酸基等离去基团；SM1与SM2缩合反应获得中间体1，中间体1再与N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺(化合物2)反应，得到兰地洛尔(式I所示化合物)。

然而，上述合成路线部分反应试剂昂贵且不易获得，工艺过程需进行柱层析纯化，反应收率低，现有技术EP2687521A对该路线进行了改进，采用市售廉价易得的手性催化剂催化合成一种式3所示中间体，中间体3再与N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺(化合物2)反应，获得兰地洛尔，

在上述制备盐酸兰地洛尔的现有技术中，涉及到合成兰地洛尔(式I所示化合物)的关键反应步骤，无论是采用中间体化合物1或者中间体化合物3，反应均在异丙醇/水或者异丙醇体系中进行。但是采用醇类溶剂，特别是烷基醇，在酸碱催化下易发生酯交换反应，生成酯交换杂质，如式III所示，R选自烷基，苄基以及取代苄基等。

CN104003973A公开了化合物兰地洛尔在碱性条件下极易与醇类溶剂发生酯交换或醇解，从而给药品的安全性和有效性带来风险。CN101012217A公开了兰地洛尔在甲醇中易分解产生副产物，并选择了避免在工艺中使用甲醇，但在其合成工艺中仍然采用了异丙醇/水做反应溶剂进行环氧开环反应，不可避免的会产生异丙酯交换杂质。

为确定酯交换对生产工艺的稳定性以及产品的质量造成的影响程度，本发明按上述文献方法，在合成兰地洛尔的过程中，采用异丙醇和水做反应溶剂，在低温条件反应时，发现兰地洛尔产品中含有的取代异丙酯杂质(式IV)占0.4％以上，随着反应温度的升高，该杂质的含量变大，从而造成收率低、质量差等问题。由于该杂质的结构与兰地洛尔非常相似，要在原料药中将其控制在0.1％以下，需经多次重结晶才能得到有关物质符合药学质量要求的盐酸兰地洛尔成品，不仅使操作过程繁复，还大大的降低了反应收率，给工艺稳定性带来了较多不可控的风险。另外，根据ICH的规定，作为三类溶剂的异丙醇的要求残留是不得超过0.5％，很显然，如果原料药中残留异丙醇，就会对原料药的长期稳定性就会带来很大的风险，如果发生酯交换，就会严重影响药品的有效性和安全性，因此，这就对原料药中异丙醇的残留提出了更高的要求。因此，无论从绿色化学的角度或者药品的安全性上讲，异丙醇都不是一种适宜的溶剂选择。