[发明专利]3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物衍生物合成方法

说明书

本发明公开一种3,4‑二氢‑1‑吡咯啉‑N‑氧化物衍生物的合成方法，该合成方法包括在路易斯酸的促进下，由式I所示的取代二恶唑与式II所示的取代环丙烷反应得到式III所示的3,4‑二氢‑1‑吡咯啉‑N‑氧化物衍生物，反应式如下，其中，R¹为氢、烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基或芳基；R²为芳基、烷基或烯基；R³和R⁴为各自独立的吸电子基团。本发明的合成方法的反应条件温和，操作简单，非对映选择性好。

技术领域

本发明属于有机中间体合成领域，具体涉及一种3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物衍生物的合成方法。

背景技术

3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物作为一种重要的1,3-偶极化合物在药物化学及天然产物合成中占有非常重要的地位，是构筑吡咯并[1,2-b]异恶唑结构单元的关键反应前体(附图1)。因此，这类化合物的合成受到广泛的关注。

目前，3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物的合成方法主要有两种(附图2)，一种是通过环状仲胺、羟胺的氧化来制备3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物，反应中要用到m-CPBA，Oxone等强氧化剂(Org.Lett.,2015,17,4964–4967)。该方法反应条件剧烈，官能团耐受性差，产率及区域选择性也不好；另一种方法是通过羟胺与羰基化合物的分子内缩合反应来合成3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物，该方法条件相对较温和，但从产物结构多样性角度而言，此方法显得较为复杂 (Tetrahedron,2010,66,3608-3613)。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有方法的缺陷，提供了一种3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物衍生物的合成方法。该方法在合成多取代五元3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物中具有官能团耐受性好、底物适用性强、合成效率高的优点。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物衍生物的合成方法，包括：在路易斯酸的促进下，由式I 所示的取代二恶唑与式II所示的取代环丙烷反应得到式III所示的3,4-二氢-1-吡咯啉-N-氧化物衍生物，反应式如下

其中，

R¹为氢、烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基或芳基；

R²为芳基、烷基或烯基；

R³和R⁴为各自独立的吸电子基团。

优选地，所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化钛、三氯化镓、三氯化铟、三氯化铁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸镧、三氯化铁、三氟化硼乙醚、高氯酸镍、氯化锌。。

优选地，所述吸电子基团为酯基、酰基或氰基、磺酰基、亚磺酰基、硝基。

更优选地，所述酯基为甲酯基、乙酯基、异丙酯基、苯酚酯基、叔丁酯基、苄酯基、2,2,2- 三氟乙醇酯基、二苯甲醇酯基，所述酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基，所述磺酰基与亚磺酰基结构式分别如下：

其中R⁵为C1-C10的烷基、呋喃基团、吡啶基团、苯基或取代苯基。

优选地，所述烷基为C1-C10的烷基，所述烷氧基为C1-C10的烷氧基，所述烯基为C2-C10 的烯基，所述的芳基为苯或取代苯基。

所述的取代苯基如烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤代苯基等，例如4-甲基苯基、4- 乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基。

优选地，所述反应以非质子性溶剂为反应介质。