[发明专利]双靶向肝肿瘤药物、合成方法及其应用

说明书

本发明涉及一种双靶向肝肿瘤药物、合成方法及其应用，所述双靶向肝肿瘤药物具有能够与肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体特异性结合的末端结构(半乳糖或N‑乙酰半乳糖)，因此能够与所述去唾液酸糖蛋白受体结合继而被肝肿瘤细胞内吞作用带入肝肿瘤细胞内部。另一方面，经实验证明，所述双靶向肝肿瘤药物能够被肝肿瘤细胞溶酶体内过表达的组织蛋白酶B酶解释放阿霉素，即释放活性成分的同时可以降低组织蛋白酶B的水平，从而减缓肿瘤进展。综上，本发明制备得到的双靶向肝肿瘤药物以去唾液酸糖蛋白受体和组织蛋白酶B为双靶点而发挥作用，治疗效果明显，同时显著降低了对其他正常组织和细胞的毒副作用。

技术领域

本发明属于靶向生物药物技术领域，具体涉及一种双靶向肝肿瘤药物、合成方法及其应用。

背景技术

2015年中国癌症流行病学统计表明我国肝癌的发病率、病死率均位居第3位。肝癌是常见恶性肿瘤之一，严重威胁我国公民的生命。由于肝脏具有其独特的结构，发生早期病变时患者无明显症状以及不能及时正确地诊断出是否患有肝癌，大多数情况下病情到中晚期患者才能察觉，此时已经失去了最佳的手术时机，而治愈中晚期的肝癌患者十分困难，所以早期检测诊断肝癌和研究开发治疗中晚期的肝癌药物是急需解决的问题。去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种钙依赖碳水化合物结合蛋白，由C型凝集素家族(包括3个半乳糖或N-乙酰半乳糖受体：Kupffer细胞受体、巨噬细胞半乳糖凝集素、清道夫受体C型凝集)所表达，主要表达在哺乳动物肝细胞的窦状表面，最初被Ashwell和Morell发现。ASGPR是一种跨膜蛋白，由两个同源亚基单跨膜蛋白H₁(46kDa)和H₂(50kDa)组成—两个亚基都含有一个糖结合位点，但是只有H₁亚基负责糖的识别和高亲和力的结合，而H₂亚基只是用来生成功能的受体。两个亚基都是高效配体和肝细胞内化的必要条件，具有钙依赖的半乳糖/N-乙酰半乳糖胺的识别域，能识别并结合末端去唾液酸糖蛋白的半乳糖或N-乙酰半乳糖，该结合过程之后是受体介导的内吞作用，受体-配体复合体由母体肝细胞组成。它的主要功能是通过识别、结合和胞吞作用(ASGPs)来维持血清糖蛋白的体内平衡，即具有末端半乳糖或N-乙酰半乳糖残基的去唾液酸糖蛋白，通过包壳聚丙烯的内化和与核内体融合后，ASGPs配体在核内体的酸性环境中释放，并转运到溶酶体中酶促降解，而受体ASGPR再循环到细胞表面。

组织蛋白酶B属于溶酶体水解酶家族。根据其活性部位的氨基酸，可分为三组：半胱氨酸(B、C、H、F、K、L、O、S、V、W、X/Z)、天冬氨酸(D、E)和丝氨酸(G)组织蛋白酶。溶酶体依赖于这些蛋白水解酶和其他酶来进行细胞内降解，然后再回收细胞成分。除了在溶酶体中的定位外，还可以从细胞和功能中释放组织蛋白酶B，从而降解细胞外基质的成分。在恶性肿瘤中观察到组织蛋白酶B的过度表达，与一系列癌症(侵袭性和转移性)密切相关。组织蛋白酶B的异常调节会导致细胞外基质的降解，从而导致肿瘤细胞的浸润性。组织蛋白酶B也被发现参与细胞内的各种过程，如自噬和免疫反应。组织蛋白酶B的过表达与乳腺、子宫颈、膀胱、胃、结肠、卵巢、膀胱癌、肺癌、前列腺癌和甲状腺癌有关。在恶性卵巢肿瘤的囊性液中，组织蛋白酶B的水平显著升高。研究已经证实，组织蛋白酶B的升高与血管生成、侵袭和转移有关。在结直肠癌中，肿瘤上皮细胞中组织蛋白酶B的表达升高与患者存活时间显著缩短有关。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种以去唾液酸糖蛋白受体和组织蛋白酶B为双靶点的双靶向肝肿瘤药物、合成方法及其应用。

本发明的技术方案为：

一种双靶向肝肿瘤药物，具有如下化学结构：

其中，R基团为-OH和-NHA_C中的任意一种。

一种合成所述的双靶向肝肿瘤药物的方法，包括如下步骤：