[发明专利]4-（4-溴-3-醛基-苯氧基）-苯甲腈的合成方法

说明书

本发明提供了一种4‑(4‑溴‑3‑醛基‑苯氧基)‑苯甲腈的合成方法，以3‑甲基苯酚为起始原料，与酸酐反应制备3‑甲基‑苯酯化物，3‑甲基‑苯酯化物与磺酰氯反应制备3‑氯甲基‑苯酯化物和3‑二氯甲基‑苯酯化物的混合物，加乌洛托品水解后得到3‑羟基‑苯甲醛，经溴化反应得到4‑溴‑3‑羟基‑苯甲醛，加4‑氟苯甲腈经缩合反应后制得4‑(4‑溴‑3‑醛基‑苯氧基)‑苯甲腈。本发明反应原料价廉易得，反应步骤少，生产成本低，工艺简单，产品纯度高，达99.0％以上，有利于实现工业化生产。

(一)技术领域：本发明涉及一种医药中间体4-(4-溴-3-醛基-苯氧基)-苯甲腈的合成方法。

(二)背景技术：4-(4-溴-3-醛基-苯氧基)-苯甲腈是合成过敏性皮炎类新药Crisaborole的重要中间体。Crisaborole是非固醇类治疗药物，是一种含硼抗炎剂，能抑制PDE4活性及TNFα，IL-12，IL-23和别的细胞因子释放，疗效确定，安全性高，被定位为轻度至中度湿疹(又称为过敏性皮炎)的类固醇替代疗法。

目前，这是一个新药，刚完成儿童及成人临床三期试验，文献尚无公开报道的。

(三)发明内容：本发明提供一种新的4-(4-溴-3-醛基-苯氧基)-苯甲腈的合成方法，工艺简单、低成本、质量好，且产品纯度高。

本发明的技术方案如下：

本发明以3-甲基苯酚为起始原料，与酸酐反应制备3-甲基-苯酯化物，3-甲基-苯酯化物与磺酰氯反应制备3-氯甲基-苯酯化物和3-二氯甲基-苯酯化物的混合物，简称氯化液，氯化液中加乌洛托品水解后得到3-羟基-苯甲醛，经溴化反应得到4-溴-3-羟基-苯甲醛，再与4-氟苯甲腈缩合反应后制得4-(4-溴-3-醛基-苯氧基)-苯甲腈，产品纯度≥99.0％。以下对本发明具体步骤作详细说明。

(1)酯化反应：原料3-甲基苯酚与酸酐进行酯化反应，反应容器需要无水条件，即真空，氮气置换三次，反应温度控制70～85℃，反应完全后，通过减压蒸馏收集，得3-甲基-苯酯化物，其中3-甲基苯酚与酸酐重量比g/g为1：0.9-2.0。

所述的酸酐选自甲酸酐或乙酸酐或丙酸酐中的一种，优选为乙酸酐。

(2)氯化反应：在干燥的反应瓶中，将酯化反应得到的3-甲基-苯酯化物在引发剂、有机溶剂存在下与磺酰氯反应，先将3-甲基-苯酯化物、有机溶剂和部分引发剂加热到回流，再在回流下慢慢滴加入原料磺酰氯和余下的引发剂，继续反应，反应完全后通过减压蒸干，获得氯化液，此氯化液中的物质为3-氯甲基-苯酯化物和3-二氯甲基-苯酯化物的混合物；所述的3-甲基-苯酯化物：引发剂：磺酰氯：有机溶剂的重量体积比g/g/g/ml为1：0.02-0.2：1.5-2.5：4.0-7.0。

所述的反应有机溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷中的一种，优选为三氯甲烷。

所述的引发剂选自偶氮二异丁腈。

(3)水解反应：分二步法，第一步反应：在上述反应产物氯化液中，直接加入乌洛托品、有机溶剂醇类和水，加热、保温，再减压蒸去有机溶剂醇类，其中以原料3-甲基-苯酯化物为基准，3-甲基-苯酯化物：乌洛托品：水：醇类的重量体积比g/g/ml/ml为1：0.6-1.0：1.5-2.5：2.5-3.5；第二步反应：减压蒸去有机溶剂醇类后，再加水和水解催化剂，加热保温，反应完全后用有机溶剂提取和精制，获得3-羟基-苯甲醛，其中3-甲基-苯酯化物：水解催化剂：第二次加水的重量体积比g/g/ml为1：0.45-2.0：5.0-7.0。

所述的水解反应，分二步进行，第一步是3-氯甲基-苯酯化物和3-二氯甲基-苯酯化物与乌洛托品先反应，之后才能用酸水解成醛；在酸的作用下，同时进行着酯的水解。

所述的有机溶剂醇类选自甲醇或乙醇或异丙醇中的一种，优选为乙醇，最优选是95％乙醇。