[发明专利]依达拉奉衍生物及其制备方法、检测方法和用途

说明书

本发明涉及如下结构的化合物、及其制备方法、检测方法和用途。其制备方法特征在于将依达拉奉溶于有机溶剂，然后与过氧化氢水溶液进行反应，再利用反相高效液相色谱法对上述依达拉奉反应液进行分离，制得(Z)‑2‑(3‑甲基‑5‑氧‑1‑苯基‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3‑[(E)‑苯偶氮基]‑2‑丁烯酸。此外本发明还提供了该化合物的检测方法。该化合物可用于依达拉奉杂质对照品，便于控制依达拉奉原料药和相关制剂的该化合物的量。

本申请是申请日为“2013年4月3日”，申请号为“201310116354.8”名称为“依达拉奉衍生物及其制备方法、检测方法和用途”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及一种依达拉奉衍生物，即(Z)-2-(3-甲基-5-氧-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)-3-[(E)-苯偶氮基]-2-丁烯酸，及其制备方法、检测方法和用途。

背景技术

依达拉奉(式I化合物)是一种脑保护剂。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

作为临床常用药物，依达拉奉在其生产、贮存、使用过程中由于灭菌等高温过程的存在，有可能产生杂质而导致药物质量下降。

国内对于依达拉奉在生产、贮存等过程中的相关物质研究的较多，比如反应原料乙酰乙酸乙醋和苯肼，在依达拉奉注射液的制备及长期存放中产生的3,3'-二甲基-1,1'-二苯基-1H,1'H-[4,4'-二吡唑]-5,5'(4H,4'H)-二酮等。对于依达拉奉原料药在存放过程中产生的有关物质报道较少。

因此，对依达拉奉原料在制备和存放过程中产生的杂质及杂质制备方法、检测方法进行研究是十分有必要的。

发明内容

我们经研究发现，由于氧化反应等，依达拉奉原料在存放过程中会产生杂质，我们对放置一定时间的依达拉奉原料采用高效液相色谱进行分离检测，发现确有杂质峰，其中包括一种新的杂质化合物。具体方法为将上述依达拉奉原料用甲醇:水:冰醋酸＝45:55:0.1的混合溶液溶解并定容，配置成依达拉奉含量为0.2mg/ml的样品，然后采用高效液相色谱法，色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C18，4.6*150mm(3.5μm)，流动相a为甲醇:水:冰醋酸＝45:55:0.1，流动相b为甲醇，流动相流速为0.8ml/min，柱温为20℃，检测波长为244nm，进样量为20ml。梯度洗脱如下：