[发明专利]一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体。具体而言，本发明属于药物化学领域，本发明涉及一种式I所示化合物的及利用该中间体制备吡啶并嘧啶类衍生物的方法，该方法提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种制备吡啶并嘧啶类衍生物的中间体，其制备方法及利用该中间体制备吡啶并嘧啶衍生物的方法。

背景技术

近几年各大公司分别开发一系列选择性CDK4/CDK6抑制剂，分别是Pfizer和Onyx制药公司的palbociclib、Eli Lilly的abemaciclib及Novartis的ribociclib，用于治疗癌症，心血管障碍及炎症等疾病。

WO2014183520公开一种新型结构的选择性CDK4/CDK6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性。具有如下结构：

文中给出如下具体化合物的制备方法，即利用硝基引入氨基而获得中间体6c化合物，进而获得目标化合物，但其产物质量(如纯度)较差，工艺路线收率也不够理想，且反应条件如Pd/C也不适合工业化生产，

发明内容

本发明提供一种式I所示化合物，

其中，为单键或双键；R¹选自C_1-6烷基或烷基类氨基保护基，所述C_1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C_3-6环烷基的取代基所取代，所述烷基类氨基保护基选自苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基；R²或R³选自氢原子。

进一步地，所述式I所示化合物为：

式I所示化合物可以方便用于制备式II所示化合物，

其中，为单键或双键；R⁴选自氢原子或C_1-6烷基；R⁵选自氢原子、C_1-6烷基或-C(O)R⁷；R⁶选自氢原子、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；R⁷选自氢原子或C_1-6烷基，R¹-R³如前述所述。

本发明还提供一种式I所示化合物在式II所示化合物的原料药、药物制剂的有关物质检查时作为杂质对照品的用途。

进一步地，本发明所述式II化合物可为但不限于：

在优选实施方案中，式II所示化合物为：

本发明还提供了制备式I所示化合物的方法，包括：式I-A所示化合物与式I-B所示化合物反应的步骤，