[发明专利]一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法

说明书

本发明公开了一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，将反应底物和酶还原体系分别溶解在有机溶剂中，使用进料泵，将物料溶液泵入微通道反应器中充分混合，底物溶液与酶还原体系溶液的进料比是1:1~1:3，反应温度为40~50℃，停留时间30~120mins；同时，将后处理釜中未反应完全的少量原料通过浓缩富集，配制成溶液重新回到反应体系中，最大化提高原料利用率，实现西格列汀游离碱酶促反应的连续化生产。该方法收率高，副反应少，操作简单，极大提高生产效率，能够快速稳定连续得到西格列汀游离碱中间体。

技术领域

本发明涉及一种连续流技术在西格列汀酶促反应中的应用，属于药物制备技术领域。

背景技术

传统化工制药行业一直以来都是依靠间歇方式生产，需要考虑到放大效应和避免一些强放热高温条件的影响，通常一个典型的阶段性生产需要数周，属于劳动密集型产业，而且每批生产出来的产品质量存在差异，因此传统间歇生产方式一直面临着质量，成本，安全，环保等各方面的压力。

近年来，以微通道反应器为代表的流动化学技术应运而生。微通道反应器微小的通道结构具有较高的比表面积，比釜式反应器具有更好的混合、传质、传热效率，通过控制混合程度、温度、压力、停留时间等工艺参数对反应精确控制，具有反应时间短，转化率高，收率高，占地面积小等明显优势。

因为微通道连续化生产方式安全、稳定、直观、选择性更高，制药行业已经开始利用连续流合成方法开发复杂手性药物的新工艺并逐渐接受连续化生产的概念，全球许多大型制药企业正在采用连续化生产方式并在引导行业变革，包括美国FDA也一直鼓励各大药企采用连续流工艺进行药物生产。

磷酸西格列汀(Sitagliptin phosphate)是美国Merck公司开发的第一个二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，于2006年10月通过FDA批准上市，2009年11月6日经国家食品药品监督管理局批准在中国上市，商品名：捷诺维(Januvia)。磷酸西格列汀主要用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少，具有极大的市场需求。

磷酸西格列汀结构如下：

美国Merck公司在合成工艺上一直处于创新领先地位，先后提出了多条工艺路线，最新一代的工艺可参考国际专利WO2005003135和中国授权专利CN103608355B，对于手性胺化还原部分，采用了生物酶催化代替传统化学金属催化方法，其工艺路线归纳如下：

研究发现，相比于传统金属催化剂，生物酶促反应由于较强的专一性和选择性，在控制手性纯度和反应杂质方面具有明显优势，但是，也存在反应时间长(通常24h以上)，转化不完全，副产物偏高，收率偏低(通常75～80％)的特点，同时长时间的反应容易造成酶活性降低、产能低下，生产成本偏高，制约着酶促工艺发展。因此，开发出一种更高效、节能、低成本的生产方法具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是利用微通道连续流技术，提高西格列汀酶促反应的转化率和生产效率，实现连续化生产，节约成本。本工艺得到的产品稳定性好，纯度高，工艺操作方便，产能高，节省溶剂和成本，适合大规模生产。

本发明采用的技术方案为：

一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，将反应底物和酶还原体系分别溶解在有机溶剂中，使用进料泵，将物料溶液泵入微通道反应器中充分混合，底物溶液与酶还原体系溶液的进料比是1:1～1:3，反应温度为40～50℃，停留时间30～120mins；同时，将后处理釜中未反应完全的少量原料通过浓缩富集，配制成溶液重新回到反应体系中，最大化提高原料利用率，实现西格列汀游离碱酶促反应的连续化生产，