[发明专利]靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备和应用

说明书

本发明公开了一种靶向PD‑L1的多肽衍生物和靶向PD‑L1的多肽衍生物的^99mTc配合物，它们分别具有结构式Ⅰ和Ⅱ所示的结构。本发明在靶向PD‑L1的多肽衍生物的基础上标记^99mTc形成配合物，用于作为PD‑L1特异性SPECT/CT显像剂，该显像剂具有PD‑L1阳性肿瘤特异性高、无毒副作用小，吸收剂量低的优点，是一种非常优秀的SPECT/CT显影剂。

技术领域

本发明涉及一种靶向PD-L1的多肽衍生物及其^99mTc配合物的制备方法和应用，尤其涉及一种^99mTc标记的PD-L1特异性的多肽衍生物、其制备方法，及其作为PD-L1特异性SPECT/CT显像剂的应用。

背景技术

近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点。免疫治疗通过激活被肿瘤细胞抑制的人体自身免疫细胞，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。免疫治疗的机制有很多种，其中PD-1/PD-L1的研究最为热门。肿瘤细胞表面一般表达过量的PD-L1受体，该受体与免疫T细胞表面的PD-1受体结合后会抑制T淋巴细胞的增值并且释放细胞毒素，从而造成肿瘤特异性T细胞的活力枯竭及凋亡，肿瘤细胞因此逃脱免疫系统的攻击而幸存。到目前为止，研究发现多种肿瘤细胞的表面都过表达PD-L1蛋白，并且PD-L1的表达水平与最终免疫治疗的效果存在重要联系。

目前肿瘤表面PD-L1的表达水平主要是依靠免疫组化方法测定，然而免疫组化方法需要提取肿瘤组织，是一种有创的方法。其侵入性导致该方法只能获得肿瘤的部分组织，基于肿瘤的异质性，免疫组化测定的PD-L1水平并不能反映肿瘤整体的免疫状态。并且PD-L1表达水平是一个动态指标，会随着肿瘤的治疗过程而变化。因此实时、全面、便捷地检测肿瘤的PD-L1水平是目前临床急需解决的问题。

分子影像通过分子探针能够在活体状态下对致病分子、疾病特征、疾病发生发展的分子机制以及在分子水平上对疾病的转归、治疗和预后进行定性或定量的可视化检测和研究。因此借助特异性靶向PD-L1的分子探针，分子影像能够连续地全面观察肿瘤的PD-L1水平，克服免疫组化方法的缺点。

利用放射性核素标记的分子探针的核医学显像是当前分子影像学中发展最为成熟的技术，早已在临床上应用于肿瘤的诊断和疗效评估。放射性核素标记的PD-L1特异性的分子探针能够实时、全面、定量地反映肿瘤的PD-L1水平，为免疫治疗提供判断依据。

发明内容

针对PD-1/PD-L1免疫治疗中长期存在且未满足的PD-L1表达水平监测的需求，本发明提供了能定性和定量反映肿瘤细胞表面PD-L1表达水平的显像剂，该显像剂以特异性靶向PD-L1的氨基酸序列为Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-Phe(NYSKPTDRQYHF)的多肽为基础，引入双功能螯合剂6-肼基烟酸(6-hydrazinonicotinate，HYNIC)用于^99mTc标记，从而实现靶组织的SPECT/CT显像。

具体地，为了实现靶向多肽与^99mTc的偶联，本发明首先提供了一种靶向PD-L1的多肽衍生物，HYNIC-NH₂-(CH₂)_m-C(O)-NYSKPTDRQYHF，其具有如下结构式Ⅰ所示的结构：

其中，m选自1至20的自然数。优选地，m＝6。