[发明专利]依折麦布及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种依折麦布及其中间体的制备方法。本发明提供了一种依折麦布中间体IV的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，三烷基氯硅烷、有机碱、手性催化剂和二异丙胺基锂存在下，将依折麦布中间体II和依折麦布中间体III在进行环合反应，得到依折麦布中间体IV；R为甲基、乙基或丙基。本发明的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免连接手性基团的底物、制得的产品纯度高、达到原料药标准、收率高、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及依折麦布及其中间体的制备方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe，I)由默沙东(Merck SharpDohme,MSD)研发，于2002年10月25日获美国食品药品管理局(FDA)批准，之后于2007年4月18日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准，由默沙东上市销售，商品名为

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂。它抑制了小肠中胆固醇的吸收，降低肝脏细胞里胆固醇的含量，促使循环中胆固醇的吸收增加，从而降低了血液中胆固醇含量。主要用于辅助饮食治疗原发性高脂血症，混合型高脂血症，纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷甾醇血症(植物固醇血症)。

依折麦布为口服片剂，每片含10mg依折麦布。推荐剂量为每日1次，每次10mg，随餐或空腹均可。

依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降低密度脂蛋白胆固醇幅度即达50％以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，也可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。

现有技术条件下的已经公开报道的依折麦布合成方法有专利CN99814140.2的报导，即以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮和4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚为起始物料偶联、环合和游离得到依折麦布I。

上述制备路线关键步骤在于偶联和关环，需要从底物连接手性基团，以手性基团控制关环产物的光学纯度，之后再脱除手性基团。总收率较低仅为46.6％；反应产生较多杂质，产品质量难以控制(最大杂质为0.56％)，需要多次结晶去除；手性基团的连接和脱除，并不体现在药物分子中，故原子经济性差；连接手性基团的底物的价格也昂贵，成本高，不适合于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行依折麦布的制备，避免使用连接手性基团的底物，步骤短且高收率的得到符合原料药标准的依折麦布。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中依折麦布的制备方法步骤长、收率低、制得的产品纯度差、原子经济性差、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种依折麦布及其中间体的制备方法。本发明的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免连接手性基团的底物、制得的产品纯度高、达到原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)、总收率高(达到56％～61％)生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

本发明提供了一种依折麦布中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，三烷基氯硅烷、有机碱、手性催化剂和二异丙胺基锂存在下，将依折麦布中间体II和依折麦布中间体III在进行环合反应，得到依折麦布中间体IV即可；R为甲基、乙基或丙基；所述的三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三丙基氯硅烷；

所述的依折麦布中间体IV可以采用本领域中该类环合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：

所述的依折麦布中间体IV的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。