[发明专利]一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的II晶型，化学名称为(S)‑2‑(4‑(4‑(4‑(6‑氟‑5H‑咪唑并[5,1‑a]异吲哚‑5‑基)哌啶‑1‑基)苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基)乙醇。本发明还涉及用于制备该II晶型的方法，其在药物组合物的应用以及该II晶型和组合物在制备治疗具有IDO(吲哚胺‑吡咯‑2,3‑双加氧酶)介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病中的用途，本发明所得到式(I)化合物的II晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的II晶型及其制备方法，其在药物组合物中的应用以及该II晶型、组合物在制备治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病中的用途。

背景技术

肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。

吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要成分。IDO与干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。

公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2012142237、WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO2010005958和WO2014066834等。

IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，本申请人在专利申请WO2016169421中提供了一种结构新型的高效低毒的选择性IDO抑制剂化合物，具有优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性，其化学名为(S)-2-(4-(4-(4-(6-氟-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，结构如下所示

作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等，这些差异往往导致生产放大时的困难。而现有晶型的稳定性有待提高。因此，改善化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

发明内容