[发明专利]一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法和应用，属于化学及医药技术领域。本发明的技术方案要点为：一类蒽醌并咪唑核苷类似物，其结构式为：本发明还具体公开了该蒽醌并咪唑核苷类似物的合成方法及其在制备抗癌药物中的应用。本发明在蒽醌化合物上通过咪唑的形式链接上各种五元糖和六元糖时得到了一系列结构新颖且具有生物活性的蒽环抗生素和核苷类似物，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于化学及医药技术领域，具体涉及一类蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法。

背景技术

蒽环类化合物最早是作为从不同链霉菌中分离出的含色素抗生素来研究的，因其显著的抗病毒和抗肿瘤活性而在1963年正式被命名为蒽环类抗生素(Anthracycline,ANT)。蒽环类抗生素又称蒽环糖苷类抗生素，是由一个四环的发色团(糖苷配基，7,8,9,10-四氢-5,12-萘并萘醌，式1-1)通过糖苷键与一个或多个糖或氨基糖连接而成的，不同的蒽环类物质，其配基或糖互有差异。

自1957年分离出第一个蒽环类抗生素-柔红霉素(Daunorubicin,DNR)，并被应用于临床治疗急性白血病以来，蒽环类药物因其疗效确切，抗肿瘤谱广的优势已成为目前临床上广泛使用的一类最为有效的抗肿瘤药物之一。蒽环类抗生素在抗肿瘤领域发挥着重要的作用，在临床上表现出明显的剂量-效应的线性关系，但药物剂量的增加也将引起毒副作用的显著，主要是心脏毒性、骨髓抑制和消化系统的不良反应。这些都严重影响和限制了蒽环类药物在临床上的长期和广泛使用，因此众多的科研工作者致力于研究低毒性的蒽环类抗生素的开发。

核苷类似物(Nucleoside Analogue,NA)是一类重要的抗病毒抗肿瘤药物，主要包括嘌呤和嘧啶核苷衍生物。自1959年第一个核苷类药物碘苷(IDU)被应用于临床上治疗疱疹性角膜炎并获得成功以来，核苷类药物在抗病毒抗肿瘤领域发挥着重要作用，比如目前临床上用于防治疱疹病毒感染的首选药物-阿昔洛韦(Acyclovir)、抗HIV药物-齐多夫定(AZT)和拉米夫定(LMV,3TC)及治疗巨细胞感染的药物-更昔洛韦(Ganciclovir,GCV)等。

咪唑环(Imidazole Ring)是生物体内组胺、组氨酸产生生物活性和发挥生理作用的重要基团，具有广泛的生物活性。咪唑是含有两个N原子的五元芳氮杂环，可以形成多种非共价键的相互作用，比如氢键、π-π键相互作用和与金属离子配位等。正是由于咪唑环这种特殊的结构，使得其衍生物得到广泛的应用，如作为识别受体应用于超分子识别，作为人工酶应用于仿生催化以及作为药物时表现出广泛的生物活性。

Gibson D.及其课题组利用临床上常用的抗肿瘤药物铂类药物，如顺铂(Cisplatin,CDDP)、卡铂(Carboplatin,CBP)、奥沙利铂(Oxaliplatin)等的生物活性，将金属铂和蒽环类化合物叠加到一起得到一类新型的活性很好的蒽环类顺铂化合物。这种通过不同的具有生物活性的化合物的叠加来获得新型的活性更高的化合物的思想，在新药研发中已得到广泛的应用。本发明基于蒽环类化合物、核苷类似物及咪唑类化合物所表现出的的引人注目的生物活性，将咪唑环引入蒽环类化合物中，保留蒽环类药物的母核结构BCD环作为DNA嵌入部分，并在咪唑环上引入不同的糖基以期增加目标化合物的水溶性及改善化合物的生物活性。当在蒽醌化合物上通过咪唑的形式链接上各种五元糖和六元糖时，得到了一批结构新颖且具有生活活性的的蒽环抗生素和核苷类似物，然而目前尚没有该方面的相关报道。

本专利申请得到了国家自然科学基金(21702051)、河南师范大学博士启动课题(qd15108)、河南师范大学青年科学基金(2016QK10)、河南省高等学校重点科研项目计划(17A350006,18A150009)及环境化学与生态毒理学国家重点实验室(KF2016-01)的资助与支持。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一类结构新颖且具有生物活性的蒽醌并咪唑核苷类似物及其合成方法，该方法合成的蒽醌并咪唑核苷类似物具有较好的抗癌活性，进而能够用于制备抗癌药物。