[发明专利]一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种活性成分为伊潘立酮的药物口服制剂及其制备方法。该活性成分为伊潘立酮的药物口服制剂由下列重量百分含量的组分组成：1％‑4％的伊潘立酮、65％‑90％的稀释剂、3％‑8％的粘合剂、10％‑25％的崩解剂、0％‑2％的助流剂和0％‑2％的润滑剂，其中所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素，伊潘立酮的粒径D(V,0.9)≤9μm。选择低取代羟丙纤维素作为崩解剂能有效提高药物制剂的稳定性，并且优化各组分的用量，改善产品溶出，制得的产品能快速溶出。本发明还提供口服片剂的制备方法，工艺简单，成本低廉，更适合商业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体的涉及到一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法。

背景技术

伊潘立酮(iloperidone)是一种5HT2/D2受体拮抗剂，主要作用于精神分裂症的治疗。其作用机制主要在于对多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体进行阻断，不仅可降低大脑边缘系统的多巴胺能活性而减轻阳性症状，而且可增加额叶皮质的多巴胺能活性而改善阴性症状和认知缺陷。

伊潘立酮(iloperidone)最早是在欧洲专利EP402644报道，其结构式如下：

2009年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊潘立酮片上市，商品名为用于常人精神分裂症的急性治疗，规格为1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg和12mg。上市的片剂中辅料为单水乳糖、微晶纤维、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用湿法制粒工艺而后压片。根据临床及制剂产品质量的研究结果，要求该产品中伊潘立酮溶出度在15min应该超过85％，30min应该超过90％。

FDA上市制剂说明书中报道伊潘立酮为水难溶性药物，在0.1NHCl溶液中溶解度也很小。现有技术大多采用加入表面活性剂或选用微粉化的原料药以及固体分散体的方法增加制剂溶出。

CN101822673A公开了一种含有表面活性剂的伊潘立酮药用组合物，其中所含的表明活性剂为十二烷基硫酸钠，虽然表面活性剂可以促进药物溶出，但其具有一定的毒性和刺激性，能对皮肤、呼吸道、胃等产生急性毒性反应，因此在制剂产品中应尽量避免使用。

CN101822674A公开了一种含有微粉化的伊潘立酮或与填充剂进行共粉碎后的伊潘立酮药物组合物，其中伊潘立酮的粒径90％以上小于75μm。该专利说明书实施例8公开按照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法，以900ml 0.1NHCl为溶出介质，转速选择75rpm，30min取点测定，证明实施例1-6的产品在30min的溶出度均在90％以上，但采用的溶出条件并非FDA提供的伊潘立酮片溶出条件，因此溶出度结果将不具备有效的参考价值。中国专利CN102805745的发明人重复CN101822674A公开的技术方案，结果制备的伊潘立酮组合物粒径小于30μm或小于75μm，不论是否使用表面活性剂，按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法50rpm和中国药典2010年版附录XC溶出度测定第一法100rpn，以500ml 0.1NHCl为溶出介质，37℃在15min和30min取点测定，都未能获得令人满意的体外溶出结果。

CN102327266A公开了一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法，其采用固体分散体技术制备样品，工艺复杂。

CN102805745公开了一种含有伊潘立酮的药物组合物及其制备方法，主要通过高压均质的方法，或者通过使用伊潘立酮的高浓度热醇溶液直接混合到辅料中制粒的方法，或者通过使用伊潘立酮的低浓度醇溶液喷雾到辅料中制粒的方法获得粒径小于25μm的原料药来制备伊潘立酮组合物，有效的提高了伊潘立酮的溶出度及溶出速率，但是该方法工艺过程复杂，并且使用大量有机溶剂，加大了安全和环保的风险。