[发明专利]一种肿瘤血管阻断协同光治疗试剂及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤血管阻断协同光治疗试剂，由烷基化呋喃吡咯并吡咯二酮、具有微酸刺激响应的二乙基苯胺基和血管阻断剂2,5‑己酮可可碱共轭键接组成。本发明还公开了该肿瘤血管阻断协同光治疗试剂在制备荧光、光热成像介导的肿瘤血管阻断协同光治疗药物中的应用。本发明肿瘤血管阻断协同光治疗试剂除了具有肿瘤微酸刺激响应的光动力、光热性能以及靶向阻断肿瘤血管的能力以外，还具备如下特点：1)优异的水分散性；2)兼具主动和被动靶向性，可实现血管阻断剂在血管内皮细胞处的酸性刺激释放，提高纳米药物到达肿瘤部位的精准度；3)可实现荧光、光热成像介导的光热/光动力多模式肿瘤治疗，有效杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞再生和转移。

技术领域

本发明属于材料和生物医药领域，具体涉及一种肿瘤血管阻断协同光治疗试剂及其合成方法、以及在制备荧光、光热成像介导的多模式肿瘤治疗药物中的应用。

背景技术

2017年国家癌症中心发布的中国最新癌症数据结果表明，全国每天约1万人确诊癌症，肿瘤发病率多年持续上升，已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题，肿瘤问题将会是人类社会发展的一个巨大障碍，因而需要采取有效的措施来抑制这一疾病。临床病例表明，癌症I期患者的五年生存率超过90％，如果病灶在更早期(癌变前阶段)被发现并得到治疗，患者通常可完全治愈。开发新的肿瘤治疗药物，探究新的治疗方法是解决癌症这一难题的有效途径。

目前，两种主要的非侵入性肿瘤治疗方法为光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT)，与传统的癌症治疗方法相比，上述两种方法副作用低、选择性和效率高。PDT和PTT通常是由近红外(NIR)光激发递送到肿瘤内的纳米药物产生的活性氧(ROS)或热量来杀死肿瘤细胞。然而，这两种治疗方法仍然存在一些不足，如：PDT存在肿瘤内乏氧、单线态氧半衰期短(40ns)、单线态氧扩散半径低(20纳米)等问题；而PTT存在治疗过程中热休克蛋白表达的上调、难以控制肿瘤细胞转移和复发等。这些关键问题严重降低了肿瘤光治疗的疗效，同时阻碍了其临床应用。

人体肿瘤的生长依赖于血管供应氧气和营养物质。血管阻断剂(VDAs)利用肿瘤血管表面的生长因子、多肽、抗体与正常血管之间的病理差异能够快速且选择性地靶向已有肿瘤血管，通过直接凋亡维持细胞骨架的微管蛋白的内皮细胞，抑制血流，导致肿瘤中心区域出血性坏死。目前，已进入Ⅲ期临床试验的小分子血管阻断剂DMXAA(2,5-己酮可可碱，5,6-dimethylxanthenone-4-aceticacid)的抗肿瘤作用分为直接作用和间接作用两方面：既可直接作用于肿瘤血管，诱导内皮细胞凋亡；又可通过核转录因子的向上调节间接诱导大量细胞因子和化学因子的产生。但由于DMXAA极性偏大，其脂溶性和透膜能力较差，给药后最大血药浓度低，不足以产生抗肿瘤作用，导致其治疗效果不理想。因此，根据前药原理，期望通过将其结构中的羧基官能团酯化，引入亲脂性基团，使药物易于透过脂质膜，改变药物的理化性质，减少不良反应，并通过提高脂水分配系数，使其能够顺利地进入到肿瘤血管内皮细胞内并通过酸性水解释放出原药诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡。由于VDAs主要作用于肿瘤的核心区域，而传统的PDTPTT治疗试剂仅仅通过enhanced permeability andretention(EPR)效应很难抵达该区域，因此VDAs与PDTPTT互为补充，在抗癌过程中达到双重效果。此外，由于肿瘤内乏氧的共性引起瘤内糖酵解的上调，导致肿瘤的酸微环境(pH值5-6.8)，因此研发具有微酸环境刺激响应的治疗试剂越来越受关注，例如具有酸性刺激响应性的二甲基苯胺基、二乙基苯胺基通常被键接到母体肿瘤治疗药物上。

大多数无机纳米材料体内生物相容性差且存在长期毒性，限制了其发展和临床应用。有机小分子吡咯并吡咯二酮(DPP)衍生物是一种具有易修饰、高耐热、耐光、颜色明亮及摩尔吸光系数高的染料，在有机电子器件以及生物探针领域有广泛应用。然而，在生物医药领域，DPP的水溶性和靶向性仍然是一个巨大的挑战。为了克服这些缺点，亲水基团的表面修饰及制备纳米颗粒等方法被广泛研究，在这些方法中，再沉淀自组装的方法具有操作简单，不需要亲水基团即可形成水分散性良好的有机纳米颗粒等优点，引发了广泛的研究。

发明内容