[发明专利]一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明属于制药领域，具体涉及一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法。该药物制剂包括帕布昔利布和酸性辅料以及任选的亲水性高分子材料，与常规制剂相比具有更优秀的溶解度和体外溶出性质，可用于增强帕布昔利布的体内吸收和生物利用度。

本申请为于2016年3月29日提交的申请号201610187046.8、发明名称“一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明属于制药领域。更具体而言，本发明涉及一种帕布昔利布 (palbociclib，又称帕博西林、帕博昔布、帕博西尼、帕伯克利等)的药物制剂及其制备方法。本发明的帕布昔利布可以是帕布昔利布游离碱或其任何一种可药用盐。

背景技术

世界卫生组织统计数据显示，乳腺癌是全世界范围内导致女性因癌症死亡病因中的第二杀手。过去几十年里，乳腺癌的发病率呈增长趋势。预计到2020年，每年的乳腺癌新发病例将会超过170万。2012 年全世界范围内有167万例乳腺癌新发病例，占所有癌症新发病例的 25％。其中发达国家有88.3万例；发展中国家有79.4万例。发展中国家的乳腺癌新发病例增长速度略高于发达国家。因乳腺癌死亡的病例为52.2万，在所有癌症中的致死率位列第五；在欠发达地区引起女性死亡数为32.4万，在所有因癌症死亡的病例中占14.3％，是最频繁致死的癌症；在发达地区的女性中，因乳腺癌的死亡病例为19.8万，占所有因癌症死亡病例的15.4％，仅次于肺癌。因此，乳腺癌依然是全世界的重要健康问题之一。

根据国际专利WO2003/062236，帕布昔利布是一种细胞周期素依赖性激酶(CDK)4和6的抑制药物，主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成，可用于治疗转移性乳腺癌。临床试验研究发现，帕布昔利布联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体(ER)阳性，HER-2阴性的患者非常有效。其化学结构如下所示：

此化合物及其盐的结构和制备方法在国际专利WO2003/062236和美国专利No.6,936,612中已有描述。在国际专利申请公开WO 2005/005426和美国专利Nos.7,345,171和7,863,278中也描述了游离碱和各种酸的盐的制备方法。根据国际专利申请公开WO 2005/005426中的描述，帕布昔利布游离碱在水中的溶解度很差，这会导致生物利用度低，不利于人体的吸收。其游离碱有冲击后粘性强的性质，而这种粘性是与粒径的比表面积相关的，所以其粒径要控制在一定范围。根据国际专利申请公开WO2014128588，需要使用帕布昔利布游离碱较大粒径的原料药，以便改善其理化性质和制剂产品的生产能力。如果通过将帕布昔利布游离碱与酸反应成盐以增加溶解度，根据之前已有的专利报道，其盐的固态性质不好，不利于开发成固体制剂。

同时，帕布昔利布是一种难溶药。目前帕布昔利布已经在美国批准上市。根据帕布昔利布在美国上市产品的说明书，帕布昔利布产品在7个病人中有1个病人在给药后吸收很差。对于这些病人，这个产品的药效会比较低。很可能是由于该药物的难溶性质导致在部分病人体内吸收差。因而，对帕布昔利布的剂型进行进一步改进，从而增加其溶出度和生物利用度，在目前来看是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是开发一种新型药剂产品，提高帕布昔利布的溶出和生物吸收。根据现有技术和公知常识，通常认为难溶药的口服固体制剂产品的体外溶出与体内的吸收有一定的相关性。所以，在本发明中，采用体外溶出方法以评估制剂产品体内吸收的能力。

本发明意外地发现，将帕布昔利布原料药与药学上可接受的酸性辅料混合，再任选添加其他药学上可接受的赋形剂，制备成口服固体制剂产品后，其溶出相比于采用现有技术所制备的口服固体制剂产品可以显著增加。