[发明专利]一类含有苯甲酸氮芥片段的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类含有苯甲酸氮芥片段的化合物及其制备方法和用途。具体涉及灯盏乙素苷元的6,7‑位衍生化后，在4′‑OH通过连接基团引入苯甲酸氮芥片段的化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及这些化合物的制备方法及抗肿瘤活性。本发明所述的含有苯甲酸氮芥片段化合物结构如通式I所示，其中，m、n如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，涉及一类含有苯甲酸氮芥片段的化合物及其制备方法和用途，具体涉及灯盏乙素苷元的6,7-位衍生化后，在4′-OH通过连接基团引入苯甲酸氮芥片段的化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，近年来，癌症的发病率和死亡率正逐年上升。然而，临床应用的抗肿瘤药物副作用较大，严重影响肿瘤疾病的治疗效果。因此，寻找开发高效低毒的抗肿瘤药物变得尤为重要。天然产物是药物发现的主要来源之一，在已上市的新的抗肿瘤药物中，很多药物都直接或间接来源于天然产物。因此，从天然产物中，寻找并获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物变得至关重要。

灯盏乙素(scutellarin)是从菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分离得到的一种黄酮类有效成分，为一种淡黄色粉末。近年来，关于灯盏乙素在抗肿瘤方面的研究越来越广泛和深入，相关研究表明灯盏乙素对多种肿瘤细胞株都有很好的抑制作用。包括乳腺癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、人舌癌细胞等。另外，深入的研究表明灯盏乙素可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用，主要包括：诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞的转移与侵袭；逆转肿瘤细胞的耐药性；增加肿瘤细胞对药物的敏感性等。灯盏乙素做为一种常见的黄酮类化合物，来源广泛且在许多日常食用的植物当中均有存在，这为研发高效低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。灯盏乙素苷元是灯盏乙素在体内的主要代谢产物，是灯盏乙素发挥活性的主要药效物质，其同样具有显著的抗肿瘤活性。

氮芥类(nitrogen mustards)是β-氯乙胺类化合物的总称，是较早应用于临床的一类抗肿瘤药，这类药物的主要作用机制是通过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基的N-7原子发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA-蛋白质交联而抑制DNA的合成，阻滞细胞分裂。对于目前某些靶向抗肿瘤药物难以治疗的癌症，运用细胞毒类药物仍然是最优选择。然而，临床应用的氮芥类药物的毒副作用较大，对正常和肿瘤细胞无选择性。因此，对氮芥类药物进行化学修饰，改善其疗效有着很重要的研究价值。

本发明以灯盏乙素为先导化合物，利用拼合原理，将苯甲酸氮芥通过连接基团与灯盏乙素苷元6,7-位修饰的衍生物拼合，设计并合成了通式为I的灯盏乙素苷元4′-位拼合氮芥类衍生物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的含有苯甲酸氮芥片段的化合物，并进一步提供包含该种化合物的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I所示含有苯甲酸氮芥片段的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，m为1-8的整数；n为1-12的整数。

优选地，m为1-4的整数；n为1-6的整数。

更优选地，m为2，n为3-5。

进一步地，本发明优选如下化合物：

本发明通式I的化合物可用下列方法制备得到：