[发明专利]一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途。具体涉及在4′‑OH拼合苯甲酸氮芥的灯盏乙素苷元衍生物及其制备方法和抗肿瘤活性。本发明所述的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其药学上可接受的盐结构如通式I所示，其中，R、n如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，涉及一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及在4′-OH拼合苯甲酸氮芥的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和抗肿瘤活性。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，然而，临床应用的抗肿瘤药物在展现出较好活性的同时，副作用也越来越多，严重影响肿瘤疾病的治疗效果。因此，寻找开发高效低毒的抗肿瘤药物变得尤为重要。天然产物是药物发现的主要来源，在已上市的抗肿瘤药物中，很多成功的药物都直接或间接来源于天然产物。因此，从天然产物中，寻找并获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物变得至关重要。

灯盏乙素(scutellarin)是从菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分离得到的一种黄酮类有效成分，为一种淡黄色粉末。近年来，关于灯盏乙素在抗肿瘤方面的研究越来越广泛和深入，相关研究表明灯盏乙素对多种肿瘤细胞株都有很强的抑制作用。包括乳腺癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、人舌癌细胞等。另外，深入的研究表明灯盏乙素可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用，主要包括：诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞的转移与侵袭；逆转肿瘤细胞的耐药性；增加肿瘤细胞对药物的敏感性等。灯盏乙素做为一种常见的黄酮类化合物，来源广泛且在许多日常食用的植物当中均有存在，这为研发高效低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。灯盏乙素苷元是灯盏乙素在体内的主要代谢产物，是灯盏乙素发挥活性的主要药效物质，其同样具有显著的抗肿瘤活性。

氮芥类药物是临床肿瘤治疗中使用最早、最广泛的一类抗肿瘤药，这类药物的主要作用机制是在体内能够形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼亲电性基团的化合物，进而与含有富电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧基和磷酸基等)的生物大分子发生共价结合，从而使其丧失活性。然而，氮芥类药物对正常与肿瘤细胞无选择性，毒副作用较大。为了进一步提升氮芥类药物的活性、降低其毒性，将载体换成天然产物。通过拼合原理，将两种药物的结构拼合在一个分子内，以期增加药物在肿瘤部位的浓度，提高疗效，减少不必要的全身性毒性。

本发明以灯盏乙素为先导化合物，利用拼合原理，将苯甲酸氮芥通过连接基团与灯盏乙素苷元拼合，设计并合成了通式为I的灯盏乙素苷元氮芥类衍生物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好、选择性佳的，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I为所示灯盏乙素苷元氮芥类衍生物：

其中，

R为氢或含有1-12个碳原子的烷基；n为1-12的整数。

优选地，

R为氢或含有1-6个碳原子的烷基；n为1-12的整数。

更优选地，

R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；n为1-8的整数。

更进一步地，

R为氢或甲基，n为3-5。

本发明优选如下化合物：

本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：