[发明专利]一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法

说明书

本发明涉及一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法，包括以下步骤：(1)以二氯甲烷为溶剂，采用一锅法，ATA·HCl与甲磺酰氯以酸酐的形式生成中间体1，然后在有机碱催化下该酸酐料液直接与7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)反应生成中间体2；(2)以乙腈为溶剂，中间体2和1‑(2‑二甲胺乙基)‑5‑巯基‑1、2、3、4‑四氨唑(DMMT)在三氟化硼乙腈络合物存在下反应，得到盐酸头孢替安粗品，再通过精制得到盐酸头孢替安。本发明合成中间体1和中间体2，盐酸头孢替安粗品和盐酸头孢替安精品制备时分别使用单一溶剂，便于回收套用；步骤操作简便，产品转化率高，杂质小，且生产成本低，适于工业化生产高质量的盐酸头孢替安。

技术领域

本发明涉及一种适于工业化生产的高收率高质量盐酸头孢替安的制备方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

盐酸头孢替安(cefotiam Hydrochloride)，为半合成的第二代头孢菌素。对革兰氏阳性菌的作用与第一代头孢类药物难分高低，而对革兰氏阴性菌的抗菌范围要比第一代头孢类药物作用机制好，对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。

盐酸头孢替安(cefotiam Hydrochloride)化学名为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，其分子式为C₁₈H₂₃N₉O₄S₃.2HCl，分子量为598.55，,结构式如下：

目前盐酸头孢替安的主要制备方法有：

中国专利文件CN102850381A公开了一种头孢替安盐酸盐粗品的制备方法，以ATA-HCl和vilsmeier试剂为原料制备ATC-HCl，然后在碱性含水的有机溶剂中，7-DMT和ATC-HCl反应，精密过滤后，加入丙酮，养晶，得到头孢替安粗品。但是，该方法制备的ATC-HCl收率偏低，以7-DMT为起始原料制备的替安粗品纯度和收率均偏低。

中国专利文件CN102898441A公开了一种头孢替安的合成方法，以乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐；该产物与纯化水和异丙醇反应后脱色得到7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐；然后该化合物在经过加工得甲酰头孢替安；甲酰头孢替安再与异丙醇、纯化水、盐酸反应生成头孢替安粗品，最后经过二次精制得到头孢替安粗品，最后二次精制得到头孢替安成品。但是，该方法步骤比较繁琐，收率低。

中国专利文件CN101045733A公开了一种孢替安盐酸盐制备方法，包括将ATA原料加入溶剂后通入干燥的氯化氢气体，然后加入氯化剂，温度为0～30℃，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl酰化反应，温度-10～35℃，反应结束分出有机溶剂，在水相中加入盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶。但是，该方法制备ATC.HCl的方法操作比较复杂，可控性不强；合成替安粗品时采用混合溶剂，环保压力较大，得到的粗品收率偏低。

中国专利文件CN103910749A公开了一种盐酸头孢替安的制备方法，以ATA为原料，通过甲酰化、成混酐活化得FATAA，而后与7-ACMT对接得FCEFO，最后脱甲酰制得目标物---盐酸头孢替安(CEFO)。但是，该方法步骤繁琐，整体收率偏低。