[发明专利]一种小分子药物原位相变凝胶缓释系统及其制备方法

说明书

本发明提供一种以磷脂和司盘为基质的小分子药物原位相变凝胶缓释制剂，并提供了该制剂的制备方法，本发明采用简单的方法将磷脂、司盘、药物活性成分、不同浓度的乙醇溶液制备成磷脂司盘缓释制剂，具有生物相容性好、不良反应小、突释抑制能力强、延长释放时间的优点，适用于皮下注射、外部给药等多种给药形式的特点，而且所包载药物的量可方便地根据药物临床用药剂量进行调节，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种以磷脂和司盘为基质，乙醇为溶剂，适用于小分子药物的原位相变凝胶缓释系统，属于医药技术领域。

技术背景

小分子药物对人类健康具有突出的、不可替代的重要作用，其具有相对分子量小，物化性质明确，结构简单，稳定性好，价格便宜，无抗原性等优点，但同时也存在一些问题。小分子药物给药后的血药浓度存在明显的峰值和谷值，使其毒副作用较大且药效降低；对于慢性病，需要长期持续给药，加重了患者的身体、心理和经济负担。因此，通过缓释制剂能够使药物缓慢地释放，得到平稳的血药浓度，降低峰谷值是减毒增效，增加患者用药依从性的关键。因此人们希望开发出一种可注射的小分子药物的缓释给药系统。

目前已上市的注射用缓释给药系统主要是PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)微球。在诸多的小分子药物缓释制剂中，注射用利培酮缓释微球是研究最为成功的品种之一。利培酮是治疗精神病的药物之一，长效利培酮微球注射液(long-acting risperidonemicroshere，简称“利培酮微球”)，商品名恒德(Consta)由美国杨森公司研发生产，2003年在美国和欧洲相继上市，2006年进入中国市场，可缓释7周。绿叶制药自行研发用于治疗精神分裂症的利培酮缓释微球肌肉注射制剂(LY3004)，已在172名美国患者中完成3项关键性的I期临床试验，仅需每两周注射一次，使用方便。尽管PLGA微球具有较好的缓释作用，但是其制备工艺复杂、载药量低、制备过程中使用的有机溶剂在制剂中有残留，另外其降解过程中产生的乳酸和羟基乙酸会引起注射部位pH值的下降，从而可能引起炎症反应。以上的缺点限制了PLGA微球的应用。

囊泡型磷脂凝胶(VPG)是一种半固体的磷脂分散系统，可以包封水溶性、脂溶性、两亲性的药物。专利CN102697741A开发了一种奥沙利铂囊泡型磷脂凝胶注射剂，由奥沙利铂、大豆卵磷脂、胆固醇、PEG和葡萄糖按特定的重量比制备而成，提高了制剂的稳定性，但是，由结果可知，该制剂在延长药物释放时间和抑制突释方面没有明显的优势，释放时间较短。且其在储存过程中易出现的沉降聚集等问题，影响制剂的稳定性，不利于制剂的保存和运输。