[发明专利]阿帕替尼药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及阿帕替尼药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种包含阿帕替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的口服药物组合物。其中，赋形剂包含交联羧甲基纤维素钠。所述的药物组合物具有溶出良好、处方重现性好、有关物质含量低的特点。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及含有阿帕替尼的药物组合物及其制备方法。

背景技术

在恶性肿瘤的生长和转移中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm3时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血供支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性与促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。自上世纪70年代初，Folkman提出“抗血管生成治疗”的假说之后，人们对这一领域的认识有了长足的进展，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种崭新的抗癌策略。

酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要的促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，导致肿瘤血管生成抑制，从而治疗肿瘤。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。

化合物N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺是一种VEGFR抑制剂，该化合物及其盐的有关信息公开于CN1502608A及CN101676267A。CN106243031A公开了阿帕替尼的制备方法。CN105712929A、CN104961676A、CN104072413A、CN105017142A、CN104072412A等公开了甲磺酸阿帕替尼的晶型。该化合物是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂类的新型抗肿瘤药物，选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体2(KDR)的酪氨酸激酶活性，其作用是诺华制药研发的另一个VEGFR抑制剂PTK787的13.7倍，其体外抗血管生成作用强于或相当于对照化合物PTK787。2014年，甲磺酸阿帕替尼获得批准用于晚期胃癌的治疗，在中国上市。

Zhiwang Song等公开了环状精氨酰甘氨酰天冬氨酸(cRGD)和聚乙二醇(PEG)改性的脂质体(cRGD-Lipo-PEG)作为用于将阿帕替尼递送至人结肠癌细胞系HCT116的靶向递送系统(Cyclic RGD peptide-modified liposomal drug delivery system for targetedoral apatinib administration:enhanced cellular uptake and improvedtherapeutic effects.International Journal of Nanomedicine.2017,12:1941-1958)；Ji Hoon Jeong等公开了为了递送水不溶性阿帕替尼，将药物包封在由人血清白蛋白(HSA)-共轭聚乙二醇(PEG)组成的纳米颗粒(Therapeutic effect of apatinib-loadednanoparticles on diabetes-induced retinal vascular leakage.InternationalJournal of Nanomedicine.2016,11:3101-3109)。

CN102048737A公开了包含厄洛替尼或其盐和阿帕替尼或其盐的口服药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊剂等，制备方法为湿法制粒法或干法制粒法，药物组合物的非活性成分包含选自润滑剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂等的赋形剂。实施例中包含阿帕替尼甲磺酸盐/阿帕替尼马来酸盐、盐酸厄洛替尼、微晶纤维素、淀粉浆、硬脂酸镁为组分的药物组合物。