[发明专利]一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法

说明书

本发明提供一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，包括如下步骤：取托法替尼粗品与枸橼酸一水合物制备枸橼酸托法替尼粗品；加入配制的混合溶剂，加热升温搅拌使其完全溶解，溶液澄清后，加入活性炭，保温搅拌，过滤，滤液降温重结晶，过滤、洗涤滤饼、真空干燥，即得枸橼酸托法替尼精品。本发明提供的精制方法操作简单，收率高，枸橼酸托法替尼纯度达到99.93％以上，最大单杂控制在0.06％以下，总杂控制在0.08％以内。

技术领域

本发明属于药物提纯技术领域，涉及一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法。

背景技术

枸橼酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布，枸橼酸托法替尼获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者，Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，商品名Xeljanz。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是一种病程极长且极其痛苦的慢性疾病，对患者的身心健康造成了极大的危害，是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失，是最常见的风湿免疫病之一，大多RA患者血清类风湿因子、抗CCP抗体阳性，RA可导致关节变形及功用损失。RA的发病能够与遗传、感染、性激素等有关。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍，其化学结构式如下：

目前现有技术报道的枸橼酸托法替尼的精制方法主要有如下几种：

专利CN107814802A提供了一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法，该方法将(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈加入到有机溶剂(与水互溶的溶剂)/水混合溶剂中，加热溶清，之后加入枸橼酸溶液，然后降温，析出结晶，抽滤，干燥得到固体，该制备方法收率较低。

专利CN 103073552 B提供了一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，在30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，将该沉淀物放置在15-25℃的环境4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼，即可30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，将该沉淀物放置在15-25℃的环境中4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼。该方法降低了产品的纯度和质量，而且收率不高。

发明内容

针对现有技术的收率低，杂质多等问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，该方法操作简单，通过严格控制枸橼酸托法替尼粗品与混合溶剂质量体积比、混合溶剂的选择与它们之间的体积比以及析晶降温过程温度和时间的控制，使得枸橼酸托法替尼精品收率高，纯度高，最大单杂控制在0.06％以下，总杂控制在0.08％，且单个杂质符合药用要求。

本发明提供一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法，包括以下步骤：

1)将托法替尼粗品用溶剂溶解后，滴加枸橼酸一水合物和溶剂的混合溶液，升温至75～80℃，保温搅拌1～2h，降至15～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，用溶剂冲洗滤饼，干燥滤饼得枸橼酸托法替尼粗品；