[发明专利]一种阿立哌唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：在钯催化条件下，使4‑卤代‑3‑硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚；使3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚、1，4‑双卤代丁烷与碱反应，制得4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯；使4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯、1‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；在钯催化条件下，使1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。本发明的阿立哌唑的合成方法总产率高达77％，且后处理简单。

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑的合成方法，属于有机合成化学技术领域。

背景技术

阿立哌唑(式I)的IUPAC命名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。由日本大冢制药株式会社开发，2002年通过了美国FDA审查，随后每年的销售额急剧攀升，到2014年在美国的销售额高达77亿美元，在所有药物销售总额中位居第一。

7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成阿立哌唑的关键中间体，该中间体的常用的合成方法有两种：(1)从间氨基苯酚出发，经过酰胺化和付克烷基化两步得到；(2)以间氨基苯甲醚为起始原料，经过酰胺化、付克烷基化和脱甲基三步得到。这两种方法都会产生大量的废酸，不利于环境的保护。还有一种方法是以茚满-1-酮为起始原料，叠氮化钠为氮源，三氟乙酸为溶剂，该方法用到的叠氮化钠易爆，三氟乙酸腐蚀性强，且价格昂贵，不适合工业化生产。目前已报道的阿立哌唑的合成方法很多，但是总收率通常较低，通常都低于70％，且副反应较多，难提纯。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种阿立哌唑的合成方法，以克服现有技术的不足。

本发明实施例提供了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：

(1)在钯催化条件下，使4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；

(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷与碱反应，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；

(3)使4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；

(4)在钯催化条件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。

在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶100∶100～1∶1000∶1200的钯催化剂、4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂的第一混合反应体系于80～125℃反应2～6h，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚。

进一步地，所述4-卤代-3-硝基苯酚具有式(II)所示的结构，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(III)所示的结构：

其中，X选自氟、氯、溴或碘。

进一步地，所述乙烯化试剂包括乙烯基氯化锌、四乙烯基硅、三丁基乙烯基锡和乙烯基硼酸频哪醇酯中的任意一种或两种以上的组合。

在一些实施例中，所述合成方法包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.2的3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷的第二混合反应体系于25～40℃反应6～18h，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯。