[发明专利]一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法

说明书

本发明提供一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，既可以获得高纯度9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[D]萘并[2,3‑B]吡喃‑8(9H)‑酮，又可回收部分有机溶剂，经济环保，具体包括以下步骤：在35‑70℃加热条件下，将9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[D]萘并[2,3‑B]吡喃‑8(9H)‑酮粗品溶解于高溶解度的有机溶剂A和低溶解度的有机溶剂B的混合溶剂，梯度降温的方法析出晶体，离心分离，固体湿品30‑70℃真空干燥，离心母液常压蒸馏回收溶剂B。

技术领域

本发明涉及丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，属于医药化学领域。

背景技术

丙型肝炎病毒严重危害人类健康，据世卫组织最新数据显示，全球约7100万人染有丙型肝炎病毒，中国丙肝病毒感染者约760万，从2012年至2016年，中国丙肝发病数有增加势头，从20.16万升至20.68万。维帕他韦属于蛋白酶NS5A抑制药，是吉利德公司研发的泛基因型丙型肝炎病毒的治疗特效药，已广泛应用丙肝患者的治疗。

9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮，分子式：C19H14Br2O3，结构式如下：

作为维帕他韦关键母核中间体，纯度和杂质直接影响到维帕他韦原料药的纯度和杂质，但其合成过程中不可避免的生成多溴代的副产物，并且该中间体和副产物溶解性都比较差，除杂困难，因此探索一种合适的重结晶方法，提高其纯度是很有必要的。

9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮的合成方法方法，有4篇相关专利报道，分别为：WO2013075029，US20140178336，US20130309196，CN105712969A但是关于重结晶精制纯化的方法却鲜有报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种重结晶的方法，既可以获得高纯度9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮，又可回收部分有机溶剂，经济环保。

一种丙型肝炎病毒药物维帕他韦关键中间体的重结晶方法，其特征在于包括以下步骤：(1)加热条件下，将9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮粗品溶解于高溶解度有机溶剂A和低溶解度的有机溶剂B的混合溶剂；加热溶解温度35-70℃，高溶解度的有机溶剂A和低溶解度的有机溶剂B的体积比1:1-1:6；(2)梯度降温的方法析出晶体，离心分离，得到高纯度晶体；(3)过滤得到固体湿品，真空干燥，得到淡黄色固体粉末，母液进行减压蒸馏回收溶剂B。

进一步地，所述高溶解度的溶剂A为：N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。

进一步地，所述低溶解度的有机溶剂B为：丙酮，甲乙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈中的一种或几种。

进一步地，所述高溶解度的溶剂A为N-甲基吡咯烷酮，所述低溶解度的有机溶剂B为丙酮；所述N-甲基吡咯烷酮和丙酮的体积比为1:2-4，优选为1:2.33。

进一步地，所述高溶解度的溶剂A为N-甲基吡咯烷酮，所述低溶解度的有机溶剂B为四氢呋喃；所述N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃的体积比为1:3。

进一步地，所述高溶解度的溶剂A为N，N-二甲基乙酰胺，所述低溶解度的有机溶剂B为二氯甲烷；所述N，N-二甲基乙酰胺和二氯甲烷的体积比为1:3。