[发明专利]一种普拉多沙星的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体为一种普拉多沙星的制备方法。本发明通过以4‑氟‑3‑氯‑2‑硝基苯胺为原料通过环化，还原等制备普拉多沙星(8‑氰基‑1‑环丙基‑6‑氟‑7‑(八氢化‑6H‑吡咯并[3，4‑b]吡啶‑6‑基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羧酸)，该路线反应原材料廉价易得，合成路线简单，后处理易操作，仅需6步即可实现目标产物普拉多沙星，反应转率化高，反应过程简单易操作，所得产品纯度较高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普拉多沙星的制备方法。

背景技术

喹诺酮类是一类较新的合成杀菌剂。按发明先后及抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代，各代都是以前代为基础，在抗菌方面逐渐地扩大。其中氟喹诺酮类药物是在喹诺酮结构的6位上添加了氟原子，7位上引入了哌嗪环或者其他衍生物后，形成的新一代喹诺酮类药物，目前是以氟喹诺酮类药物莫西沙星和加替沙星为重点，其具有抗菌谱广(对革兰氏阳性菌的作用强于环丙沙星和氧氟沙星；研究发现莫西沙星、加替沙星对革兰氏阴性菌的作用也较强。)。喹诺酮第四代药物的上市临床使用结果表明，该类药物的不良反应相对于以前有所下降，在临床中取得了较好的效果。沙星类药物的研发一直是科研工作者的重点。

普拉多沙星(Pradofloxacin)是在第四代沙星类药物的基础上进行改进的新一代沙星药物，CAS：195532-12-8，中文名：8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-(八氢化-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，分子式：

C₂₁H₂₁FN₄O₃，分子量：396.41，结构式如下：

现有技术路线中使用的原料成本很高，每一步操作难度较大，且需要七步才可以实现目标产物，反应路线如下：

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种普拉多沙星的制备方法。所述方法具有安全易操作、后处理简单、收率高、成本低、步骤少的特点，反应路线如下：

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种普拉多沙星的制备方法，包括如下步骤：

(1)将3-氯-4-氟-2-硝基苯胺溶解在非质子化溶剂，加入2-5当量的甲叉类试剂，50～120℃搅拌4～6小时后，然后加入0.1-0.5当量的酸，80℃～200℃反应10～48小时即得产物7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；

(2)将7-氯-6-氟-8-硝基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在质子化溶剂中，然后加入1-5当量还原试剂，-10～10℃反应13～16小时，抽滤，旋干溶剂，即得目标产物8-氨基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；

(3)将产物8-氨基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯溶解在溶剂中，-20～-10℃加入3-8当量的亚硝酸和/或亚硝酸盐，2小时后加入2-9当量的酸或氟硼酸盐；-20～-10℃搅拌反应15～18小时后，加入2-5当量的腈化物，0～10℃搅拌5～7小时，用pH调节剂调pH至中性，分液，有机层旋干即得目标产物7-氯-8-氰基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；

(4)将7-氯-8-氰基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯用溶剂溶解后，加入1-5当量的卤环丙烷，加入2-6当量的催化剂，30～60℃搅拌5～6小时，旋干溶剂，水洗得目标产物7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-羧酸乙酯；