[发明专利]一种环己烷衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种环己烷衍生物的制备方法，包括下述步骤：(1)将化合物SM01与化合物SM02或其盐进行亲核取代反应，得化合物A；(2)化合物A脱保护，得到化合物B；(3)化合物B与酰化试剂进行酰化反应，得到环己烷衍生物。本发明的方法副反应少、产品收率高、纯度高，有利于工业规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种环己烷衍生物的制备方法。

背景技术

CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，这些环己烷衍生物的结构如下式IB所示：

其中X为N或C；R为：

这些环己烷衍生物对多巴胺D₃受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D₂受体亲和力较弱，表现出对D₃/D₂受体的高选择性，有较强的抗精神分裂症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。

在CN106518841A中，由哌嗪先与R-Br对接形成式IV化合物，接着与4-氨基保护的环己烷乙醛进行还原胺化反应，生成化合物V，通过进一步反应制得这些环己烷衍生物II：

反应中所用的4-氨基保护的环己烷乙醛比如是反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧碳基)氨基]环己基}-乙醛：

该还原胺化路线虽然反应条件温和，操作简单，但是原料反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醛的制备，或是通过反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙醇经Swern氧化制得；或是通过反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}乙酸乙酯经二异丁基氢化铝还原制得。Swern氧化需要在低温下操作，反应条件苛刻；二异丁基氢化铝还原，也需要低温操作，且产物需经柱层析纯化，操作复杂，不适宜放大。

发明内容

为了克服了现有技术制备式IB的环己烷衍生物的工艺条件苛刻、产物纯度低等的缺陷，本发明提供了一种新的制备环己烷衍生物的方法，其能够以温和的反应条件和较高的收率制得环己烷衍生物IB，并且产物中杂质含量低。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)将化合物SM01与化合物SM02或其盐进行亲核取代反应，得化合物A；

(2)化合物A脱保护，得到化合物B或化合物B的盐；

(3)化合物B或化合物B的盐，与含有N,N-二甲氨基甲酰基的酰化试剂进行酰化反应，即得化合物IB，

合成路线为：

其中R为：

R₂为氨基保护基；L为离去基团L’或-OH。

优选地，上述R₂为叔丁氧羰基Boc。

其中，所述离去基团L’可为本领域中的亲核取代反应中常规的离去基团，较佳地为-OTs、-OMs、-Br、-Cl或-I。

在一种实施方式中，上述步骤(1)中当L为L’时，所述亲核取代反应的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、或者它们两种以上的混合物。

上述亲核取代反应在碱存在下进行，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙基胺。