[发明专利]环己烷衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种环己烷衍生物的制备方法，包括下述步骤：(1)2‑(4‑氨基环己基)乙酸乙酯与N,N‑二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，生成2‑(4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；(2)2‑(4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯发生还原反应，生成3‑(4‑(2‑羟基乙基)环己基)‑1,1‑二甲基脲SM01B；(3)化合物SM01B经反应生成化合物SM01A；(4)化合物SM01A或SM01B与化合物SM02进行亲核取代反应，得到环己烷衍生物。本发明的产品中单甲基杂质含量低、收率高，有利于工业规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种环己烷衍生物的制备方法。

背景技术

CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，这些环己烷衍生物的结构如下式IB所示：

其中X为N或C；R为：

这些环己烷衍生物对多巴胺D₃受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D₂受体亲和力较弱，表现出对D₃/D₂受体的高选择性，有较强的抗精神分裂症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。

在CN106518841A中，由哌嗪与R-Br对接形成式IV化合物，进而反应制得该些环己烷衍生物。然而，后续实验中发现，该反应会形成较多的双取代杂质。

此外，在CN106518841A中，在最后一步对接N,N-二甲氨基甲酰氯，然而，该步反应存在反应不完全的情况，并且产物中杂质较多，尤其是存在大量的掉甲基杂质。如何避免副产物的产生、提高产品收率是个急需解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的产物收率低、杂质含量高、纯度低等缺陷，本发明经过研究和反复试验，开发出一种合成式IB所示环己烷衍生物的新工艺，提供了一种单甲基杂质imp1和二聚物imp6杂质含量少、收率高的制备方法。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，生成2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；

(2)2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯发生还原反应，生成式SM01B所示化合物3-(4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(或称2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇)；

(3)任选地，化合物SM01B经反应生成化合物SM01A；其中L为离去基团，较佳地为-OTs、-OMs、-Br、-Cl或-I；

(4)化合物SM01A或者化合物SM01B，与化合物SM02或化合物SM02的盐进行亲核取代反应，即得化合物IB；

合成路线为：

其中R为：

在一种实施方式中，步骤(1)中所述酰化反应在碱存在的条件下进行，所用的碱选自有机碱比如：三乙胺、DIPEA、DBU等；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碱的当量为1～10eq。

上述步骤(1)中所述酰化反应的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、DMF、乙腈、甲苯或者它们两种以上的混合物。

上述步骤(1)中所述酰化反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。