[发明专利]制备醋酸优力司特双缩酮的方法

说明书

本发明公开了一种制备醋酸优力司特双缩酮的方法，以二羟黄体酮脱氢物1为原料制备甾体重要中间体醋酸优力司特双缩酮8，反应式如下：本发明以二羟黄体酮脱氢物1为起始原料，通过7步反应，以65％以上的重量总收率得到醋酸优力司特双缩酮，反应简单，选择性好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备醋酸优力司特双缩酮的方法。

背景技术

醋酸优力司特(Ulipristal Acetate)，是一种孕酮激动剂/拮抗剂，主作用是抑制或延迟排卵。醋酸优力司特在短期治疗子宫肌瘤，控制出血、减小肌瘤体积以及改善疼痛方面具有很好的效果。醋酸优力司特双缩酮是合成醋酸优力司特的重要中间体。

双缩酮的CAS号为54201-84-2，其结构式为：

相关报道制备醋酸优力司双缩酮工艺路线大致有如下几种：

1、美国专利US4954490公开了一种醋酸优力司特的制备方法，其中包括醋酸优力司特双缩酮的制备，以3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10),17(20)-四烯为起始原料，经过双羟反应、Birch反应、水解反应、双烯反应、氧化反应和缩酮反应共6步反应得到醋酸优力司特双缩酮，反应式如下：

该方法起始原料3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯没有商业化供应，双羟反应的所有氧化剂四氧化锇毒性极强，且价格昂贵，成本高，不适合工业化生产。

2、美国专利US5929262公开了一种醋酸优力司特的制备方法，其中包括醋酸优力司特双缩酮的制备，以3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基雄甾-5(10)，9(11)-二烯为起始原料，通过醚化反应、格氏反应和缩酮反应得到醋酸优力司特双缩酮，其反应方程式如下：

该方法以3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基雄甾-5(10)，9(11)-二烯为起始原料，以其为起始原料存在两大问题：1、没有商业化供应，价格相对昂贵，需自制，通过四九缩酮物与氰化试剂反应制备，氰化试剂毒性大；2、3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-17β-氰基雄甾-5(10)，9(11)-二烯稳定性差，易分解。该路线以55％质量收率得到醋酸优力司特双缩酮，原辅料成本估算在10000～13000元/Kg之间。

3、中国发明专利CN101466723公开了一种醋酸优力司特的制备方法，其中包括醋酸优力司特双缩酮的制备，以4,9缩酮为起始原料，经乙炔加成，与苯次磺酰氯反应，再经甲醇钠水解、酸水解、乙二醇缩合得到醋酸优力司特双缩酮，其反应方程式如下：

该方法以4,9缩酮物为起始原料，使用危险性较大的乙炔和臭味重的苯次磺酰氯，苯次磺酰氯不稳定，不易储藏，分解产生的杂质参与反应导致收率低，而且对环境污染大。

综上所述，商业化生产醋酸优力司特双缩酮主要有两条路线，都以四九缩酮物为起始物料，原辅料成本估算在8000～12000元/Kg之间。这两条路线都需要使用毒性大的试剂，存在安全隐患，同时反应条件苛刻，对设备和人员要求高。

发明内容

本发明的目的是为解决目前醋酸优力司特双缩酮合成过程中，起始原料单一，原辅料成本高毒性大，安全隐患大的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备醋酸优力司特双缩酮的方法，包括如下步骤：

第一步，缩酮反应：

第二步，芳构水解反应：

第三步，醚化反应：

第四步，缩酮反应：