[发明专利]一种大豆苷元长循环脂质体口服冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种大豆苷元长循环脂质体口服冻干制剂，它由以下重量配比的成分组成：大豆苷元1‑10％、蛋黄磷脂30‑65％、胆固醇5‑20％、DPPE‑MPEG2000 1‑10％、增溶剂1‑10％、冻干保护剂15‑40％。本发明提供的大豆苷元脂质体冻干制剂具有较高的包封率、较低的粒径和PDI分散指数，产品性状稳定，溶解性能好，贮存期长，药物不仅在体内能缓慢释放，而且具有较高的生物利用度高，能够增加药效，减少毒副作用，从而为临床提供了更加安全、有效的大豆苷元新剂型。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种大豆苷元长循环脂质体口服冻干制剂，本发明还涉及该制剂的制备方法。

背景技术

大豆苷元为异黄酮类化合物，主要存在豆科植物如大豆或葛根中，大豆苷元可对高血压引起的头痛、头晕、等症状有明显的疗效，尤以缓解头痛为显著，除此之外还具有抗心律失常，雌激素样活性，抗癌及其对癌细胞的分化诱导作用。大豆苷元呈平面分子结构，难溶于水，口服后存在很强的首过效应，导致原形药在血浆中浓度很低，口服生物利用度较差。

脂质体因其生物学和技术优势而受到重视，并且被认为是迄今已知的最成功的药物载体系统。已经有超过10个FDA批准的脂质体药物。脂质体能够提高水溶性与稳定性差的药物的跨膜能力与口服生物利用度。长循环脂质体跟传统脂质体相比在于脂质体表面含有天然或合成聚合物修饰(如聚乙二醇PEG)，PEG链通过在脂质体表面上构建保护性亲水膜来保护脂质体免于单核吞噬系统细胞。它们的存在阻止了脂质体与其它分子如各种血清成分的相互作用，从而延长药物在体内的驻留时间，提高半衰期和生物利用度。

目前已有大豆苷元微球、β-环糊精纳米粒、固体脂质纳米粒等新剂型的研究报道，但未见大豆苷元长循环脂质体口服冻干制剂的研究，已研究的大豆苷元口服制剂虽种类繁多,但是其口服生物利用低的难题依然没有完全解决，，限制了大豆苷元的应用。

发明内容

本发明目的在于提供一种大豆苷元长循环脂质体口服冻干制剂，该制剂具有缓释效果，能够延长大豆苷元在体内的驻留时间，延长半衰期，提高血药浓度，提高生物利用度，从而提高药效，减少毒副作用，减少服药次数，提高患者顺应性。

上述目的是通过以下技术方案实现的。

一种大豆苷元长循环脂质体口服制剂，由以下重量配比的成分组成：

优选地，所述成分的重量配比是：

最佳地，所述成分的重量配比是：

所述增溶剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS15)或聚氧乙烯蓖麻油或吐温80，优选为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。

所述冻干保护剂由甘露醇和乳糖组成，其质量比为1:1-5。

一种制备所述大豆苷元长循环脂质体口服制剂的方法，包括以下步骤：

1)脂质体混悬液的制备：将大豆苷元、蛋黄磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000、增溶剂溶解于有机溶剂，按照常规工艺制备大豆苷元脂质体混悬液；

2)向大豆苷元脂质体混悬液中加入冻干保护剂，进行冷冻干燥，所述冷冻干燥包括预冻、干燥两个阶段，每个阶段的操作步骤如下：

预冻：先将物料温度迅速降至-40～-20℃，保温5～10小时；

干燥：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-10～0℃并保温5～10小时，再将物料温度升高到30～40℃，保温8～15小时。