[发明专利]一种9,10-恶嗪酮喜树碱衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种9,10‑恶嗪酮喜树碱衍生物及其应用，化学结构通式为本发明的9,10‑恶嗪酮喜树碱衍生物，具有较好的水溶性，溶解度可达3.40mg/mL，其水溶液的pH为7～8，接近人体生理pH。相对于拓扑替康，本发明的化合物具有更好的抑瘤活性和更低的药物毒性。更为重要的是可以制备成为口服制剂，大大方便了病人服用。本发明的9,10‑恶嗪酮喜树碱衍生物，可以显著降低脓毒症小鼠血液中IL‑6和TNF‑α浓度，对急性炎症具有很好地治疗效果。

技术领域

本发明涉及喜树碱衍生物及其应用。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT)是1966年从珙桐科植物喜树中提取的一种细胞毒性生物碱，其结构式如下：

经肿瘤实验证明喜树碱具有明显的抗肿瘤活性，尤其对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强，但它易引起骨髓抑制、呕吐和血尿等副作用，且其不溶于水又难溶于脂，不便于制成适宜的剂型，进一步限制了它的应用。直到1985年的研究证实，CPT是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，使其又成为抗肿瘤药物研究的热点。目前，针对拓扑异构酶I(Topo I)开发的小分子抑制剂有多个临床在研药物。已经上市和在临床(前)研究的拓扑异构酶I代表性抑制剂信息列举在表1中。伊立替康和拓扑替康均已通过美国FDA上市，相比喜树碱溶解性更强，但毒性仍然很强，不良反应主要包括腹泻、血尿、呕吐、恶心等，这就限制了它们的疗效及用量。目前许多对喜树碱的结构改造主要从增强水溶性和生物利用度和减低毒性出发，主要在7、9、10、11位上，或在A环上进行变化，又或者把E环打开、扩环以及增加亲水基团以获得更好的水溶性。其中Enzon公司在SN-38(伊立替康CPT-11的代谢物)的20号位引入了聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，增大了化合物的溶解度。PEG-SN38的抗肿瘤活性是伊立替康的10倍，在小鼠模型上的毒性是伊立替康的3-4倍，人体毒性似乎达到了伊立替康的10倍以上。伊立替康可以注射350mg/m2/3周的剂量，而PEG-SN38在注射30mg/m2/3周时即存在安全性问题。

已有的研究表明，喜树碱衍生物结构的细微差异对其活性有着重大的影响。现有的喜树碱衍生物普遍存在活性不足，或者毒副作用过大的问题。一般认为喜树碱衍生物的抗肿瘤活性与其生物毒性正相关，如何在有效保留其抗肿瘤活性的同时减少其毒副作用，是极具挑战性的工作。虽然有大量的文献报导了多种对喜树碱的修饰策略并取得了一定的结果，但是其具体的构效关系依然是不清楚的，人们很难根据衍生物的结构预知其生物特性，特别是其生物毒性。此外，现有喜树碱衍生物的水溶解性、稳定性较差，难以成药，限制了其应用。

开发出一种低毒，易于成药的喜树碱衍生物具有非常重要的意义。发明人在CN102731517A公开了通式为的喜树碱衍生物，通过酯化包括了用亲水基团酯化拓扑替康20位的羟基，以及磺酸化10位羟基，打破其分子内氢键，降低使得喜树碱/拓扑替康衍生物在血浆中开环可能性，保持其闭环形式，最终达到提高这类衍生物的生物活性和降低毒性。CN106188094A公开了通式为的喜树碱衍生物，通过用亲水基团酯化拓扑替康20位的羟基，打破其分子内氢键，使得喜树碱/拓扑替康衍生物在血浆中开环可能性降低，有助于保持其闭环形式，使得本发明喜树碱衍生物对靶点－Topoisomerase I的结合能力得以保持，同时通过异噁唑环化9，10位，最终达到提高这类衍生物的生物活性和降低毒性。