[发明专利]一种糖皮质激素与β2

说明书

本发明涉及一种糖皮质激素与β₂受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，该工艺包括如下步骤：(a)将糖皮质激素与β₂受体激动剂进行微粉化；(b)将步骤(a)的微粉化产物与药物载体混合，或将步骤(a)的微粉化产物与药物载体、附加剂混合；(c)将步骤(b)的组合物放入样品处理室中进行处理即得干粉吸入剂药物组合物，其中所述样品处理室为湿度为45‑75％的环境或者压力不高于500Pa的环境，处理时间为2‑72小时；其中，所述糖皮质激素为糠酸莫米松或其药学上可接受的盐，所述β₂受体激动剂为茚达特罗或其药学上可接受的盐。本发明的工艺简单、操作方便、生产成本较低。

发明领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种糖皮质激素与β₂受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，特别是涉及一种茚达特罗和莫米松复方干粉吸入剂组合物的制备工艺。

技术背景

近年来由于空气污染的加重，哮喘与慢性阻塞性肺病(COPD)的发病率有逐渐增加趋势。由于目前用于抗哮喘与COPD的药物只能控制症状发生，尚不能完全根治，因此哮喘与COPD患者每年都在大幅度增加。

吸入型糖皮质激素(ICS)与长效β₂受体激动剂(LABA)联合用药是治疗哮喘与COPD的主要复方形式之一。LABA与ICS联合应用既可以弥补LABA单独使用无抗炎活性的缺点，又能较好地控制哮喘症状。联合应用ICS和LABA改善哮喘与COPD患者临床指标如症状、肺功能等的疗效较单纯应用ICS治疗或增加ICS用量效果更佳。LABA与ICS联合治疗可以明显减少ICS用量的作用，而且长期使用无减敏现象和掩盖气道炎症的作用，是目前最好的联合治疗方案之一。

本领域技术人员公知，含有两种活性物质的复方吸入剂组合物中，由于辅料与活性成分以及活性成分彼此间的相互作用，保证不同活性成分均得到有效递送十分困难。如何合理设计处方工艺，使得处方组成、制备工艺控制在一定范围内，从而能够达到更高的有效部位沉降率，即微细粒子分数(fine particle fraction，FPF)，更大发挥两种活性成分的协同作用，对复方吸入产品而言至关重要。

诺华公司在专利CN 103347501A中用喷雾干燥颗粒的技术方法制备茚达特罗顺丁烯二酸盐与莫米松呋喃甲酸盐吸入的干粉制剂，该方法主要是利用喷雾干燥技术来提高有效物质的流动性与分散性，使复方制剂活性成分有较好的FPF，但该方法工艺相对复杂，对生产条件要求较高，增加了药物成本，加重了患者的负担，同时该方法制备的干粉制剂的稳定性较差。

目前常见的干粉吸入制剂工艺只是简单的使药物活性成分与乳糖进行相互掺混，得到药物混合物。而由于特定的药物活性成分及辅料组成所产生的静电作用力、范德华力、毛细管力等会影响药物分散状态的作用力；这些作用力对制剂的使用会产生影响，比如降低FPF值与制剂稳定性，患者使用时药物活性成份会大量沉积于口腔与咽喉中，引起局部副作用等。

研究发现活性物质的粒径、化学性能与载体的粒径等因素都会造成制剂组合物的流动性差异，以及制剂的FPF值与制剂稳定性的不同。

本专利发明人对于本专利所涉及的粉雾剂进行一定的处理，可以提高药物的FPF与增加药物的稳定性，在患者使用时可以降低药物在口腔与咽喉的沉降，提高药物的疗效并减小副作用。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，满足本领域的需求，本发明的目的是提供一种糖皮质激素与β₂受体激动剂复方干粉吸入剂的制备工艺。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供一种糖皮质激素与β₂受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，该工艺包括如下步骤：

(a)将糖皮质激素与β₂受体激动剂进行微粉化；