[发明专利]一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用有效
申请号: | 201810934381.9 | 申请日: | 2018-08-16 |
公开(公告)号: | CN108640872B | 公开(公告)日: | 2020-04-07 |
发明(设计)人: | 刘兆鹏;石小龙;刘萍 | 申请(专利权)人: | 山东大学 |
主分类号: | C07D213/75 | 分类号: | C07D213/75;C07D409/14;A61K31/444;A61P25/28 |
代理公司: | 济南圣达知识产权代理有限公司 37221 | 代理人: | 孙维傲 |
地址: | 250012 山*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 gsk 抑制剂 及其 制备 方法 应用 | ||
1.一种化合物,其具有式I所示的结构:
其中,R选自H、芳环、取代芳环、芳杂环和取代芳杂环;R的取代位置选自吡啶环的C-5位和C-4位,所述芳环为苯基,所述芳杂环选自吡啶基和噻吩基,所述取代芳环和取代芳杂环被卤素和烷基所取代,所述烷基为C1~C5的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述烷基为C1~C2烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述烷基为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述卤素选自F、Cl、Br和I。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其特征在于,所述化合物选自以下结构:
(E)-N-(4-(((2-氨基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-5-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((6-氨基-[3,4'-二吡啶]-5-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-苯基吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(3-氟苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺;
(E)-N-(4-(((2-氨基-4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)亚胺)甲基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺。
6.制备权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法,其特征在于,所述方法按如下反应路线进行:
其中,R的定义如权利要求1至4中任一项所述。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)以2-氨基4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)吡啶,即化合物1为原料与环丙基甲酸缩合生成2-环丙基甲酰胺基4-((叔丁基二甲基硅基氧基)甲基)吡啶,即化合物2;
(2)化合物2经TBAF脱除TBS保护基得到2-环丙基甲酰胺基吡啶-4-甲醇,即化合物3;
(3)化合物3经PCC氧化生成2-环丙基甲酰胺基-4-吡啶甲醛,即化合物4;
(4)化合物4与反应生成式I化合物。
8.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)向含有环丙基甲酸的二氯甲烷溶液中,依次加入DMAP和EDCI,搅拌后,加入化合物1,继续室温搅拌,旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取,洗涤,无水Na2SO4干燥,抽滤后旋干有机溶剂,硅胶柱层析,得白色固体化合物2;
(2)向含有化合物2的THF溶液中,加入TBAF室温反应,旋干后得粗品化合物3;
(3)向含有化合物3的二氯甲烷溶液中加入乙酸钠后,缓慢加入PCC,室温搅拌,旋干二氯甲烷后乙酸乙酯萃取,无水Na2SO4干燥,抽滤后旋干有机溶剂,硅胶柱层析,得白色固体化合物4;
(4)将含有化合物4、分子筛和的无水THF溶液回流反应,抽滤后旋干柱层析得式I化合物。
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