[发明专利]一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种GSK‑3抑制剂及其制备方法与应用，所述GSK‑3抑制剂具有通式I所示的结构：其中，R代表H、芳环、取代芳环、芳杂环、取代芳杂环。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种GSK-3抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，亦是失智症(老年痴呆)类型疾病的最常见形式。AD的病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结(NFTs)、慢性炎症、以胆碱能神经元退行性病变为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩等。除了衰老、遗传因素之外，AD的形成不仅与Aβ过度生成与聚集相关，而且还与tau蛋白过度磷酸化、神经元退行性病变、慢性炎症、金属离子内稳态失衡、氧化应激等多种因素密切相关。

研究发现，GSK-3与AD的多个环节密切相关。Tau蛋白的异常磷酸化是AD的重要病因之一。GSK-3是tau过度磷酸化的关键调停者(mediator)；GSK-3能上调BACE1的活性，在Aβ产生中起着非常重要的作用；GSK-3β是炎症反应的重要调节因子；GSK-3是调节细胞凋亡的重要因子；GSK-3β的活化与神经元凋亡的增加直接相关。总之，GSK-3是联结Aβ、tau蛋白、炎症、突触与神经元等的关键分子，与AD形成的多个环节密切相关。因此，GSK-3成为AD治疗中关注的热点，GSK-3的小分子抑制剂有可能成为治疗AD的候选药物。

鉴于AD的发病机制复杂，各机制之间相互联系、相互影响，多种因素相互作用。因此，单一靶标、单一作用机制药物的作用有限，这可能是目前缺乏有效逆转AD进程药物的重要原因。因此设计合成结构新颖的多作用型的GSK-3抑制剂，对于增强药物的有效性、减少毒副作用和防止耐药性等具有重要意义。

发明内容

针对上述现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种具有式I结构的化合物及其制备方法和应用。该化合物具有GSK-3抑制活性，是一种新型的GSK-3抑制剂，而且本申请化合物还能够抑制Cu²⁺诱导的Aβ聚集、以及解聚Cu²⁺诱导的Aβ聚集体的作用，能够多靶向作用于与AD发病机制相关的多个方面。对抗AD药物活性的进一步评价以及进一步开发，以及对于增强药物的特异性、有效性，减少毒副作用和防止耐药性等都有很重要的意义。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一方面，本申请提供了一种化合物，其具有式I所示的结构：

其中，R选自H、芳环、取代芳环、芳杂环和取代芳杂环。

进一步地，R的取代位置选自其所在吡啶环的C-5位和C-4位；进一步为吡啶环的C-5位或C-4位；

进一步地，所述芳环为苯基；

进一步地，所述芳杂环选自吡啶基和噻吩基；

进一步地，所述取代芳基和取代杂芳基各自任选的被卤素和烷基所取代；

进一步地，所述烷基为C₁～C₅的支链或支链烷基，进一步为C₁～C₂烷基，进一步为甲基；

进一步地，所述卤素选自F、Cl、Br和I，进一步选自F和Cl。

进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、芳杂环和取代芳杂环；

进一步地，R的取代位置为吡啶环的C-5位；R选自H、苯基、取代苯基、吡啶基、噻吩基、取代吡啶基和取代噻吩基；