[发明专利]将呋喃铵盐E式翻转为Z式的方法

说明书

本发明属于医药中间体技术领域，具体的涉及一种将呋喃铵盐E式翻转为Z式的方法。向回收溶剂后的呋喃铵盐渣液中加入亚磷酸和甲醛水溶液，调节pH 3.0‑3.5；将反应液升温至60～80℃，反应3‑6h得到Z式呋喃铵盐。本发明提供的方法实现了一步法将E式呋喃铵盐直接翻转为Z式呋喃铵盐；本发明方法不需要催化剂和溶剂，操作简单，成本低，并且有效的提高了呋喃铵盐的回收产率，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体的涉及一种将呋喃铵盐E式翻转为Z式的方法。

背景技术

头孢呋辛属于第二代头孢类抗菌素，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染，具有广谱抗菌作用，适应范围广，而呋喃铵盐是合成头孢呋辛的关键中间体，随着国内外市场对头孢呋辛需求的迅速增加，呋喃铵盐的市场需求也大幅提升。然而，只有Z构型的呋喃铵盐用于合成头孢呋辛才具有抗菌作用，但由于现有工艺肟化时，存在顺反异构现象，不可避免地会产生反式呋喃铵盐，因此，严重降低了呋喃铵盐生产效率和经济效益。

目前为止，公开的将呋喃铵盐E式翻转为Z式的方法有两种。中国专利CN103554069A公开了一种利用光致异构化的方法，通过254-540nm的紫外光照射，提高肟化选择性，从而提高呋喃铵盐收率。该方法虽然能够有效提高肟化选择性，但是需要用到复杂的设备，工业化操作比较困难，因此制约了其在工业生产上的应用。中国专利CN 107011299A公开了一种从呋喃铵盐废液中回收呋喃铵盐的方法，在四氢呋喃、二氧六环、吗啉等溶剂，金属氯化盐、硫酸盐、硝酸盐等催化剂的条件下反应，得到呋喃铵盐，该方法虽然能够将E式翻转为Z式，但是需要大量溶解和催化剂，成本较高。因此，开发一种既廉价、简单，又适用于工业化生产的路线是一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种将呋喃铵盐E式翻转为Z式的方法。该方法不需要催化剂和溶剂，操作简单，成本低，并且有效的提高了呋喃铵盐的回收产率，适用于工业化生产。

本发明所述的将呋喃铵盐E式翻转为Z式的方法，具体包括以下步骤：

(1)向回收溶剂后的呋喃铵盐渣液中加入亚磷酸和甲醛水溶液，用盐酸调节pH至3.0-3.5；

(2)将步骤(1)的反应液升温至60～80℃，反应3-6h得到Z式呋喃铵盐。

其中：

步骤(1)中所述的甲醛水溶液的质量分数为30％或是相当于该量甲醛的其他浓度甲醛水溶液。

步骤(1)中所述的亚磷酸加入量为呋喃铵盐渣液质量的0.5-5％。

30％甲醛水溶液加入量为呋喃铵盐渣液质量的5％-10％。

呋喃铵盐渣液液相色谱图中E式峰面积占总峰面积的84％，Z式峰面积占总峰面积的14％，其他杂质为2％。

步骤(2)中所述的反应温度优选为60-70℃，反应时间优选为3-5h。

呋喃铵盐渣液中E式和Z式的质量和占呋喃铵盐渣液质量的70％左右，剩余为二氯甲烷，甲醇，水和氯化铵等杂质。

该方法所得Z构型呋喃铵盐溶液经过调酸、萃取、再成盐可得纯度大于99％的Z构型呋喃铵盐。

E式呋喃铵盐在高温条件下碳氮双键中的氮原子被质子化生成高活性的亚胺鎓离子，随后亚胺鎓离子被亚磷酸还原，水解得到式I所示结构，式I化合物不稳定进而脱除一分子水和一个质子形成Z构型和E构型的呋喃铵盐，主要生成Z构型。式I化合物生成Z构型的比例受温度影响，温度越低生成Z构型比例越高；呋喃铵盐在高温下易被空气中的氧气氧化分解变色，加入甲醛能够有效防止呋喃铵盐氧化分解。

式I化合物的结构式如下：