[发明专利]一种喜树碱-抗体偶联物

说明书

本发明公开了一种喜树碱‑抗体偶联物，该类ADC药物可有效提高其载药量，同时避免上述聚集现象发生，改善药物PK，在体内模型中获得理想的药效。

技术领域

本发明涉及应用喜树碱类药物-抗体偶联物治疗肿瘤或其他疾病，尤其涉及应用一种特殊的亲水性依喜替康抗体偶联物以增加药物在血浆中的稳定性，减少聚集，改善药物代谢动力学(PK)。

背景技术

抗体偶联药物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体偶联药物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新药Adecteis^TM上市，临床应用已经证明了此类药物的安全性和有效性。

DNA拓扑异构酶I抑制剂依喜替康是喜树碱类衍生物，由第一三共公司开发，前期作为单独化疗药物使用推进至三期临床，主要适应症为骨癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。然而，与大多数喜树碱类药物一样，高脂溶性，低水溶性严重影响其使用疗效。另外，作为拓扑异构酶抑制剂，缺少对肿瘤细胞的特异性，使用副作用大，限制了其临床应用。增加水溶性，提高靶向性是ADC类药物的一大优势。特异性抗体与抗原的结合，将毒素携带至靶细胞周围，通过在靶细胞附近释放毒素，有效杀灭肿瘤细胞，降低毒副作用。因此，依喜替康在ADC药物中具有可观的应用前景。

抗体-药物偶联物设计中的另一项重要因素是，每个靶向剂能够递送的药物的量(即，连接至各靶向剂(例如，抗体)的细胞毒剂的数量，称为药物载量(drug load)或载药量(drugloading))。曾经有假设认为，较高的药物载量将优于较低的药物载量(例如，8-单位载量对比4-单位载量)。该理论是，载药量更高的偶联物将向靶细胞递送更多的药物(细胞毒剂)。该理论由如下观察结果支持：具有较高载药量的偶联物在体外对于细胞系具有较高的活性。然而，后续某些研究揭示，该假设在动物模型中并没有得到证实。观察到，具有某种奥瑞他汀的4或8单位药物载量的偶联物在小鼠模型中具有相似活性。参见例如，Hamblett等，Clinical Cancer Res.10:7063-70(2004).Hamblett等进一步报道了更高载体的ADC在动物模型中将被更快的清除出循环。该更快的清除表明，较高载量的物质相比较低载量的物质的PK更加不稳定的倾向，参见Hamblett等。另外，较高载量的偶联物在小鼠中有较低的MTD，并且因此具有较窄的报告治疗指数。相反，报告单克隆抗体中工程改造的位点处载药量为2的ADC具有与某些4-单位载量ADC相比相同或更好的PK性质和治疗指数。例如，参见Junutula等，Clinical Cancer Res.16:4769(2010).因此，近期的趋势是开发具有低载药量的ADC。

依喜替康属于中等毒性类药物，此类药物应用于ADC中可降低因毒素脱落而带来的毒副作用。为达到理想的治疗效果，与常用的高毒类药物ADC相比，提高依喜替康ADC药物抗体比(DAR)可弥补中等毒性带来的药效不足。然而，因高DAR脂溶性增加，势必会增加依喜替康类ADC体内聚集，反而降低药效。专利CN104755494描述了一类依喜替康ADC，其核心为以四肽为酶切片段，搭配氨甲氧基为自我消除结构，采用非定点偶联技术实现DAR＝8。然而，其缺陷显而易见，在高DAR下，分子亲水性不足，导致依喜替康ADC体内药效降低。

本发明人在对依喜替康类ADC综合理解的基础上，设计出一种具有亲水单元的依喜替康ADC，并通过实验惊奇的发现，该类ADC药物可有效提高其载药量，同时避免上述聚集现象发生，改善药物PK，在体内模型中获得理想的药效。

发明内容

本发明旨在提供一种亲水依喜替康抗体偶联物，与CN104755494不同，含氮杂环与PEG的同时使用显著增加了分子亲水性，使得高DAR的依喜替康偶联物具有更好的PK以及药效。具体的，本发明提供了一种如式I所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐：