[发明专利]一种SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用

说明书

本发明涉及一种具有式(Ⅰ)结构的SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用。本发明系列化合物可广泛应用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压等疾病，有望开发成新一代钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种SGLTs蛋白抑制剂、其制备方法和药学上的应用。

技术背景

糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。血糖水平异常可导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、神经损伤、微血管损伤和肥胖等。在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。

目前临床上己有多种降糖药用于糖尿病的治疗，包括磺酰脲类化合物、双胍类化合物、噻唑烷二酮类、胰岛素耐受改善剂以及α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不同的副作用，均无法满足长期治疗的需要。例如，磺酰脲类化合物主要适用于具有一定胰岛功能，无急性并发症的轻、中度糖尿病患者，会导致低血糖症状；双胍类化合物适用于肥胖的2型糖尿病患者，与磺脲类药物合用有协同作用，与胰岛素合用可以减少胰岛素的用量，但易引起乳酸性酸中毒；胰岛素耐受改善剂易诱发水肿及心脏衰竭，而α-葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻等症状。

科学研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs)(被动转运)和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一。具体而言，家族成员SGLT-2，因其在肾脏中的高水平表达，主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的调节，即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动附着于肾小管上皮细胞并通过SGLT-2蛋白转运进胞内被重新利用。而另一成员SGLT-1蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞，在心肌和肾脏中也有少量表达。它主要协同GLUTs蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。在这一过程中，SGLT-2负责了90％的重吸收过程，剩余的10％则由SGLT-1完成。SGLT-2作为主要转运蛋白这一理论在动物试验中也得到了进一步证实。通过使用特异性SGLT-2反义寡聚核苷酸抑制大鼠肾皮质细胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取过程。基于这些研究发现可以推断，如果开发出一种SGLTs(SGLT-1/SGLT-2)蛋白抑制剂，就有可能通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。

综上所述，作为新型的糖尿病治疗药物，SGLTs蛋白抑制剂有着良好的开发前景。目前还没有SGLT-1/SGLT-2蛋白抑制剂上市，开发最快的是Sanofi的Sotagliflozin，目前已到临床三期，化合物专利为WO2008042688A2(Apr 10,2008)。另外，2015年，韩国HANMIPHARM.CO.,LTD公开了一篇化合物专利WO2015174695A1(Nov 19,2015)，江苏豪森药业股份有限公司公开了一篇化合物专利WO2015032272A1(Mar 12,2015)，这些公开的蛋白抑制剂还未进入临床阶段。因此，科学家们仍有必要开发出一种疗效、药代性质更良好，安全性更高的SGLT-1/SGLT-2蛋白抑制剂用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。

发明内容