[发明专利]一种含有非布司他的固体药物组合物

说明书

本发明涉及一种含有非布司他的固体药物组合物，具体为发明人通过制备肠溶制剂的方式，避免药物在胃部崩解，使其在小肠部位崩解并释放。如此，一方面解决了其在胃部崩解导致的胃部不良反应，另一方面由于小肠液pH值较高，制剂崩解并溶出后，原料药在高pH值条件下直接溶解并吸收，有效提高了制剂的溶出度，达峰浓度和生物利用度，最后，为确保药物在小肠部位由于高pH值的原因而溶解，在制剂中加入碱化剂枸橼酸钠，确保非布司他溶出后的液体环境pH约为8.0。试验证明，所得肠溶制剂在小肠部位崩解并溶出良好，并且稳定性良好，工艺简单，易于放大，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有非布司他的固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着富含嘌呤的食物在膳食结构中比例不断增加，促使了痛风发病率的增高，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病人群中更易发生。

目前对痛风的治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢过程的最后，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇对XOR有抑制作用，是30年来临床上唯一用于抑制尿酸生成的药物，是目前痛风的一线治疗药物。但由于别嘌呤醇为嘌呤的类似物，可抑制一系列参与尿酸通路的酶，不可避免会造成涉及代谢其他酶活性的影响，因此不良反应多。

非布司他(febuxostat)，又译作非布索坦，是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XOR)抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布司他片20～40mg剂量的申请，非布司他化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SK Chemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的非布司他片剂(Adenuric)上市，用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的非布司他片剂(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。目前，其在日本获批的规格还有10mg，20mg两种。

非布司他，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量为316.38，结构式如下：

非布司他，为非吸湿性白色粉末，易溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲亚砜，难溶于乙醇，略溶于甲醇和乙腈，极难溶于水，熔点为205℃～208℃。

中国专利201410155591.X，公开了非布司他原料药在不同pH值缓冲液中的溶解性，如下表所示：

根据上表数据，当溶液pH值增加至8.0及以上时，100ml水性溶液中可以溶解非布司他的质量大于150mg。

由于非布司他在低pH值水溶液中溶解性较差，现有普通片剂生物利用度较低，大约为49％。

同时非布司他在发挥治疗作用的同时，不可避免的存在一定的副作用，据公开资料显示，非布司他引起的常见不良反应为肝功能异常，恶心，腹泻，头痛，皮疹等。

现有技术中尚没有同时解决提高片剂生物利用度并且降低不良反应的技术方案。

发明内容

如上所述，非布司他原料药在低pH条件下水溶性较差，现有薄膜包衣片生物利用度低，并且存在一定的胃部不良反应。