[发明专利]一种无结晶水右旋奥拉酰胺冻干粉针剂及其制备方法

权利要求书

1.一种无结晶水右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，由右旋奥拉酰胺、冻干赋形剂、金属离子螯合剂、pH 调节剂和注射用水制备成溶液冻干而成，其特征在于，所述右旋奥拉酰胺为一种无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物；所述的无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物用X粉末衍射测定法测定，在衍射角度2θ为 17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、24.88±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。

2.如权利要求1所述冻干粉针剂，其特征在于：所述的无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物在衍射角度2θ为14.44±0.2°、19.78±0.2°、23.24±0.2°、30.46±0.2°、31.40±0.2°还有衍射峰。

3.如权利要求1所述冻干粉针剂，其特征在于：所述的无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物采用如下方法制备：在正丙醇中以10mg/mL-30mg/mL的浓度加入右旋奥拉酰胺，不断搅拌，35℃~50℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃~-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在40-60℃、相对湿度为0-20%条件下干燥3-6h，既得。

4.如权利要求1-3任一项所述冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、丙氨酸、乳糖、葡萄糖、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、多元醇肌醇、白蛋白、明胶中的一种或几种组合；所述的右旋奥拉酰胺与冻干赋形剂的质量比为1～5∶1～3。

5.如权利要求1-4任一项所述冻干粉针剂，其特征在于：所述的金属离子螯合剂选自依地酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一种或几种。

6.如权利要求1-5任一项所述冻干粉针剂，其特征在于：冻干工艺前溶液中所述的无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物的百分质量浓度为5～40%。

7.如权利要求6所述冻干粉针剂，其特征在于：冻干工艺前溶液中所述的无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物的百分质量浓度为10～30%。

8.如权利要求1-7任一项所述冻干粉针剂，其特征在于：所述的pH调节剂为水溶性调节剂，选自盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸盐、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、枸橼酸二氢盐、一水合柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。

9.如权利要求1-8任一项所述冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

1) 于配液罐中加入药液总量70～90%的注射用水，加入冻干赋形剂和金属离子螯合剂，搅拌使其完全溶解；

2) 将无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物加入上述溶液中，继续搅拌至溶解，再用pH调节剂调节溶液的pH值至4.5～6.2；补充注射用水至总量，混匀，得澄明溶液；

3) 向澄明溶液中加入药用活性炭，搅拌吸附，过滤，灌装，半加塞；

4) 冷冻干燥，所述的冷冻干燥工艺为：预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用惰性气体加压至10～15MPa；将板温冷却至-12℃～-20℃，-12℃～-20℃恒温3～5小时；抽真空至5～8MPa，并将板温冷冻至-30℃～-35℃，-30℃～-35℃恒温5～9小时；一次干燥：药液冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在5～8小时内升温至-10℃～0℃，恒温5～10小时；二次干燥：板温在3～5小时内升温至35℃～50℃，恒温4～8小时。

10.一种无结晶水右旋奥拉酰胺冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物的制备：无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物采用如下方法制备：在正丙醇中以10mg/mL-30mg/mL的浓度加入右旋奥拉酰胺，不断搅拌，35℃~50℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃~-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在40-60℃、相对湿度为0-20%条件下干燥3-6h，既得无结晶水右旋奥拉酰胺结晶化合物；

（2）冻干液的配制：取煮沸的药液总量70～90%的注射用水，加入冻干赋形剂和金属离子螯合剂，搅拌使其完全溶解；将右旋奥拉酰胺结晶化合物加入上述溶液中，再继续搅拌至溶解，用pH调节剂调节溶液的pH值至4.2～6.5，向澄明溶液中加入药用活性炭，升温至45-58℃，搅拌20-50min，过滤脱炭后加注射用水至总量，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装，半加塞；

（3）冷冻干燥：所述的冷冻干燥工艺为：预冻：将装有滤液的管制瓶放入冻干箱内的隔板上，关闭冻干机箱门；用惰性气体加压至10～15MPa；将板温冷却至-12℃～-20℃，-12℃～-20℃恒温3～5小时；抽真空至5～8MPa，并将板温冷冻至-30℃～-35℃，-30℃～-35℃恒温5～9小时；一次干燥：药液冻结后，对整个系统抽真空，真空度不高于100Pa，板温在5～8小时内升温至-10℃～0℃，恒温5～10小时；二次干燥：板温在3～5小时内升温至35℃～50℃，恒温4～8小时。