[发明专利]一种羟基喜树碱的制备方法在审

专利信息
申请号: 201810959306.8 申请日: 2018-08-22
公开(公告)号: CN108752361A 公开(公告)日: 2018-11-06
发明(设计)人: 蒲祥;胡月;高湖川;张利;邹平;黄乾明;罗应刚;张程瑞 申请(专利权)人: 四川农业大学
主分类号: C07D491/22 分类号: C07D491/22
代理公司: 成都方圆聿联专利代理事务所(普通合伙) 51241 代理人: 李鹏
地址: 625014 四川省雅*** 国省代码: 四川;51
权利要求书: 查看更多 说明书: 查看更多
摘要:
搜索关键词: 喜树碱 羟基喜树碱 析出 冰水 粗品 制备 洗涤 过滤 溶解 紫外高压汞灯 氧化剂 安全经济 冰水冷凝 过硼酸钠 合成药物 恒温反应 绿色环保 浓硫酸 酸溶剂 乙腈 光照
【说明书】:

发明属于合成药物技术领域,具体涉及一种羟基喜树碱的制备方法,酸溶剂溶解喜树碱加入氧化剂过硼酸钠,恒温反应后减压浓缩反应液,加入冰水待晶体完全析出后、过滤、洗涤、干燥得1‑氧喜树碱;1‑氧喜树碱加入二噁烷、乙腈、水以及浓硫酸溶解并搅拌,用紫外高压汞灯光照,冰水冷凝回流;减压浓缩,加入冰水待晶体完全析出后、过滤、洗涤、干燥得粗品;粗品纯化。本发明操作简单,安全经济,绿色环保,总产率高。

技术领域

本发明属于合成药物技术领域,具体涉及一种羟基喜树碱的制备方法。

背景技术

10-羟基喜树碱(HCPT)是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)的果实与叶中分离制备的喜树碱十位羟化衍生物,是合成拓扑替康和伊立替康等喜树碱类抗癌药的重要中间体,因此寻找和开发HCPT的制备方法是喜树碱类抗癌药物研发的重要方向之一。目前,制备HCPT的方法有四种:直接提取法、生物转化法、化学全合成法、化学半合成法。2017年岑叶等用超声波-微波协同提取喜树果中HCPT,平均提取率为4.61%。该法消耗大量溶剂,提取工艺复杂,产率较低,大量提取HCPT会对喜树资源造成破坏。2014年王磊等利用喜树内生真菌将喜树碱转化为HCPT,转化率为7.37%,但菌株培养及筛选技术要求高,发酵液里产品浓度低,分离提取步骤繁琐,提取溶剂用量大,技术仍不成熟。2008年Liu等通过Michael加成、分子内羟醛缩合、氧化芳烃化反应、分子内Diels-Alder环加成和Sharpless不对称二羟化反应等系列反应,成功制备了HCPT,其产率为14%,但由于反应步骤多,合成总产率低,有机溶剂用量大,环境污染严重,并且终产物须拆分D/L型异构体,目前无法量产。

喜树碱在天然喜树植株中含量约为HCPT的10倍左右,加之喜树碱提取工艺较为成熟,成本相对较低,由此以喜树碱为原料半合成制备HCPT经济合理。现有化学半合成法主要有两种,第一种为喹啉环还原法:首先使用贵重金属将喜树碱催化加氢,还原成1,2,6,7-四氢喜树碱后,再将其氧化制备HCPT;第二种为喹啉环氧化法:先用氧化剂将喜树碱氧化成1-氧喜树碱,再用高压汞灯照射,发生光化学重排,生成HCPT。喹啉环还原法所用贵重金属催化剂成本高,氢化反应安全系数较低,反应条件不易控制。而喹啉环氧化法比喹啉环还原法具有一定的优势,但是,操作复杂,耗时长。

发明内容

本发明的目的是对化学半合成羟基喜树碱的喹啉环氧化法进行改进,解决现有技术耗时长、安全系数低、反应操作不便的问题,建立一种便捷、高效、绿色环保的新方法。

一种羟基喜树碱的制备方法,包括以下步骤:

(1)N-氧化反应

喜树碱水浴加热,在30-45℃时,加入酸溶剂,搅拌溶解喜树碱;匀速升温至60-70℃,加入氧化剂过硼酸钠,继续搅拌并冷凝回流;持续反应,待反应结束,停止加热,自然冷却至室温;

减压浓缩反应液,向浓缩液中加入冰水,静置结晶;待晶体完全析出后,过滤,蒸馏水洗涤,干燥,即得1-氧喜树碱;

其中酸溶剂为冰乙酸、甲酸,优选冰乙酸;喜树碱质量与冰乙酸体积之比为1:50-1:200,优选1:100;喜树碱与过硼酸钠的物质的量之比为1:10-1:70,优选1:45;反应温度为70-120℃,优选90℃;反应时间为30-100min,优选50min。

(2)光化重排

将上述步骤制得的1-氧喜树碱加入二噁烷、乙腈、水以及浓硫酸溶解并搅拌,用紫外高压汞灯光照,冰水冷凝回流;

待反应结束,停止光照,自然冷却至室温;减压浓缩,向反应液中加入大量冰水,静置结晶;待晶体完全析出后,过滤,蒸馏水洗涤,干燥,即得HCPT粗品;

下载完整专利技术内容需要扣除积分,VIP会员可以免费下载。

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于四川农业大学,未经四川农业大学许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服

本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201810959306.8/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。

×

专利文献下载

说明:

1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

3、专利数据每周两次同步更新,支持Adobe PDF格式;

4、内容包括专利技术的结构示意图流程工艺图技术构造图

5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升!欢迎使用!

请您登陆后,进行下载,点击【登陆】 【注册】

关于我们 寻求报道 投稿须知 广告合作 版权声明 网站地图 友情链接 企业标识 联系我们

钻瓜专利网在线咨询

周一至周五 9:00-18:00

咨询在线客服咨询在线客服
tel code