[发明专利]一种羟基喜树碱的制备方法

说明书

本发明属于合成药物技术领域，具体涉及一种羟基喜树碱的制备方法，酸溶剂溶解喜树碱加入氧化剂过硼酸钠，恒温反应后减压浓缩反应液，加入冰水待晶体完全析出后、过滤、洗涤、干燥得1‑氧喜树碱；1‑氧喜树碱加入二噁烷、乙腈、水以及浓硫酸溶解并搅拌，用紫外高压汞灯光照，冰水冷凝回流；减压浓缩，加入冰水待晶体完全析出后、过滤、洗涤、干燥得粗品；粗品纯化。本发明操作简单，安全经济，绿色环保，总产率高。

技术领域

本发明属于合成药物技术领域，具体涉及一种羟基喜树碱的制备方法。

背景技术

10-羟基喜树碱(HCPT)是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)的果实与叶中分离制备的喜树碱十位羟化衍生物，是合成拓扑替康和伊立替康等喜树碱类抗癌药的重要中间体，因此寻找和开发HCPT的制备方法是喜树碱类抗癌药物研发的重要方向之一。目前，制备HCPT的方法有四种：直接提取法、生物转化法、化学全合成法、化学半合成法。2017年岑叶等用超声波-微波协同提取喜树果中HCPT，平均提取率为4.61％。该法消耗大量溶剂，提取工艺复杂，产率较低，大量提取HCPT会对喜树资源造成破坏。2014年王磊等利用喜树内生真菌将喜树碱转化为HCPT，转化率为7.37％，但菌株培养及筛选技术要求高，发酵液里产品浓度低，分离提取步骤繁琐，提取溶剂用量大，技术仍不成熟。2008年Liu等通过Michael加成、分子内羟醛缩合、氧化芳烃化反应、分子内Diels-Alder环加成和Sharpless不对称二羟化反应等系列反应，成功制备了HCPT，其产率为14％，但由于反应步骤多，合成总产率低，有机溶剂用量大，环境污染严重，并且终产物须拆分D/L型异构体，目前无法量产。

喜树碱在天然喜树植株中含量约为HCPT的10倍左右，加之喜树碱提取工艺较为成熟，成本相对较低，由此以喜树碱为原料半合成制备HCPT经济合理。现有化学半合成法主要有两种，第一种为喹啉环还原法：首先使用贵重金属将喜树碱催化加氢，还原成1,2,6,7-四氢喜树碱后，再将其氧化制备HCPT；第二种为喹啉环氧化法：先用氧化剂将喜树碱氧化成1-氧喜树碱，再用高压汞灯照射，发生光化学重排，生成HCPT。喹啉环还原法所用贵重金属催化剂成本高，氢化反应安全系数较低，反应条件不易控制。而喹啉环氧化法比喹啉环还原法具有一定的优势，但是，操作复杂，耗时长。

发明内容

本发明的目的是对化学半合成羟基喜树碱的喹啉环氧化法进行改进，解决现有技术耗时长、安全系数低、反应操作不便的问题，建立一种便捷、高效、绿色环保的新方法。

一种羟基喜树碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)N-氧化反应

喜树碱水浴加热，在30-45℃时，加入酸溶剂，搅拌溶解喜树碱；匀速升温至60-70℃，加入氧化剂过硼酸钠，继续搅拌并冷凝回流；持续反应，待反应结束，停止加热，自然冷却至室温；

减压浓缩反应液，向浓缩液中加入冰水，静置结晶；待晶体完全析出后，过滤，蒸馏水洗涤，干燥，即得1-氧喜树碱；

其中酸溶剂为冰乙酸、甲酸，优选冰乙酸；喜树碱质量与冰乙酸体积之比为1:50-1:200，优选1:100；喜树碱与过硼酸钠的物质的量之比为1:10-1:70，优选1:45；反应温度为70-120℃，优选90℃；反应时间为30-100min，优选50min。

(2)光化重排

将上述步骤制得的1-氧喜树碱加入二噁烷、乙腈、水以及浓硫酸溶解并搅拌，用紫外高压汞灯光照，冰水冷凝回流；

待反应结束，停止光照，自然冷却至室温；减压浓缩，向反应液中加入大量冰水，静置结晶；待晶体完全析出后，过滤，蒸馏水洗涤，干燥，即得HCPT粗品；