[发明专利]一种镇痛药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种镇痛药物组合物及其制备方法，属于医药制剂领域。该组合物注射液含有唑来膦酸、葡甲胺、麦芽糖醇、pH调节剂和水，制备方法为将麦芽糖醇溶于10～50％的水中，然后将葡甲胺、唑来膦酸溶于水中，两液混合；使用pH调节剂对混合液调节pH值至5.0‑7.0，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。本发明优选了渗透压调节剂，尤其是使用了葡甲胺、麦芽糖醇之后，活性物质含量高，在高温、光照、加速、长期试验等条件下能保持主药的稳定性，更制备工艺简单，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种镇痛药物组合物及其制备方法，具体涉及一种唑来膦酸注射液及其制备方法。

背景技术

唑来膦酸化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水化合物。结构式如下：

分子式为C5H10N2O7P2·H2O，分子量290.1。

肿瘤骨转移的发生非常普遍，晚期癌症患者20％～75％发生骨转移，尤以乳腺癌、前列腺癌患者为甚，约占全部骨转移病人的80％以上。肿瘤转移到骨上，伴随着骨质溶解性的骨破坏，其症状为骨痛、病理性骨折、脊椎压迫和高钙血症。临床数据表明：在乳腺癌患者中平均3～4个月就会出现一次上述症状。这种骨转移导致癌症患者生活质量和生存率的下降，成为致死的主要原因。因此预防及抑制癌症病人发生骨转移，改善病人生活质量及提高存活率的一个关键问题。

双膦酸盐是一个很老的化合物，20世纪30年代用于洗衣粉和水中，用作防水锈和抗腐蚀以及预防水中钙的沉积。后来利用这种功能用于人类，预防异位的钙化。这种早期研究表明，双膦酸盐对骨具有强烈的亲和力。由于双膦酸盐在体内能与骨羟基膦灰石紧密结合，抑制机体钙沉积，对钙代谢产生较大影响，并对骨吸收增加的疾病有明显的作用。因此近年来，临床将其用于防治骨变形性疾病、恶性肿瘤、骨髓瘤、骨转移的高钙血症以及骨质疏松症等。

双膦酸盐是焦磷酸盐类似物，具有P-C-P的骨架结构，并通过位于骨架中心碳原子的侧链不同而互相有所区别。侧链结构的变化支配着抗吸收的能力，含有氮原子或氨基的双膦酸盐目前是抗吸收能力最强的双膦酸盐。早期的第一代双膦酸盐是羟乙膦酸钠(etidronate)和氯甲膦酸钠(clodronate)，含有简单的取代基(CH3/OH，Cl)。羟乙膦酸钠在目前获得的双膦酸盐中抑制骨吸收的能力最弱，因此只用于良性的骨疾病，如骨质疏松症，而用于转移的骨疾病没有任何意义。氯甲膦酸钠的作用大约是羟乙膦酸钠的10倍，是目前用于临床治疗骨转移疾病的两个膦酸盐之一。另一个用于骨转移疾病的双膦酸盐是第二代分子帕米膦酸钠(pamidronate)，其能力是羟乙膦酸钠的100倍，现在是用于骨转移的标准双膦酸盐，用于恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质破坏溶解，消除疼痛，改善运动能力，减少病理性骨折，减少患者放射治疗的剂量，延缓骨溶解性病变的发展。氯甲膦酸钠大部分用于口服，帕米膦酸钠用于静脉注射。

唑来膦酸盐(zoledronate)属于第三代分子的双膦酸盐，其抗吸收能力是第一代分子的1000倍。由于其抗吸收能力强，服用剂量小，因此服用更方便有效。剂量小可减少胃肠毒性，输入时间短，有利于病人的治疗。而现有的技术均没有对以上缺陷提出改善的建议：

现有技术关于唑来膦酸的制剂也有相关的报道。

中国专利CN200710002672.6公开了一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，含有雷尼酸锶和双膦酸盐，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN02138852.0公开了一种唑来膦酸的制备方法。用咪唑与卤代乙酸乙酯反应，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然后制备唑来膦酸，没有解决上述技术缺陷。