[发明专利]制备氘代二苯基脲的方法

说明书

本发明提供一种制备氘代二苯基脲的方法。具体地，本发明提供了一种新的可用于制备氘代二苯基脲化合物的中间体N‑(1,1,1‑三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺，以及该中间体在制备氘代二苯基脲化合物中的应用。本发明方法可以方便、高效地制备高纯度的中间体以及各种不同的氘代二苯基脲化合物。

本申请是2011年3月17日提交的申请号为201110064798.2、发明名称为“制备氘代二苯基脲的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更具体涉及可用于制备氘代二苯基脲的中间体及所述中间体的合成方法和应用。

背景技术

已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO 2000/042012中公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。

ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被发现是c-RAF激酶的抑制剂，之后不断的研究发现它还能抑制MEK和ERK信号传导通路、血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr Pharm Des 2002；8:2255–2257)，因此它被称之为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一种新型的口服多激酶抑制剂，由于它在一项针对晚期肾癌的III期临床研究中的卓越表现，2005年12月被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月在中国上市。然而,索拉非尼(Sorafenib)具有多种副作用，例如高血压、体重减轻、皮疹等。

然而，现有的制备氘代二苯基脲化合物的工艺尚不成熟，存在成本高、得率低、产物纯度低或不易分离等缺点，因此本领域迫切需要开发新的高效地制备高纯度的二苯基脲化合物的工艺。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高效地制备高纯度的二苯基脲化合物的工艺以及用于该工艺的中间体。

在本发明的第一方面，提供了一种制备N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺的方法，包括步骤：

(a)在惰性溶剂中，将邻苯二甲酰亚胺的碱金属盐与式A化合物进行反应，

式中，Z为CH₃，O-CD₃,或其中R为甲基、硝基或卤素(F、Cl或Br)，

从而形成N-(1,1,1-三氘代甲基)苯并丁二酰亚胺：

在另一优选例中，所述的惰性溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、1，4-二氧六环、或其组合。

在另一优选例中，步骤(a)中，反应温度为-10℃至回流温度，较佳地为-4℃至100℃，更佳地为20-80℃。

在另一优选例中，反应时间为0.1-24小时，较佳地为0.3-5小时，更佳地为0.5-2小时。

在另一优选例中，步骤(a)中，所述的邻苯二甲酰亚胺碱金属盐包括(但并不限于)：邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐、邻苯二甲酰亚胺锂盐或其组合。

在另一优选例中，步骤(a)中，所述的式A化合物包括4-甲基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯、3-硝基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯，或4-硝基苯磺酸-(1,1,1-三氘代甲基)酯。

在另一优选例中，所述方法在步骤(a)之前还包括步骤(a1)：