[发明专利]一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法

说明书

本发明涉及一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，包括以下步骤：氯氰碘柳胺钠的制备：1)4‑氯‑α(2‑氯‑4‑肟基‑5‑甲基‑2,5‑环己二烯‑1‑亚基)苯乙腈与催化剂、氯化铵溶液反应制得4‑氨基‑2‑氯‑α‑(4‑氯苯基)‑5‑甲基苯乙腈；所述催化剂的活性组分为W、Mo或Co，载体选自氧化铝或硅铝；2)4‑氨基‑2‑氯‑α‑(4‑氯苯基)‑5‑甲基苯乙腈与2‑羟基‑3,5‑二碘苯甲酰氯溶于第一溶剂中反应制得N‑{5‑氯‑4‑[α‑(4‑氯苯基)‑α‑氰甲基]‑2‑甲苯基}‑2‑羟基‑3,5‑二碘苯甲酰胺。优化反应温度、时间、反应物用量等因素，可增效催化剂作用，对提高产品产率和减少催化剂用量有重要的意义，通过这些因素还可以提高产品收率。

技术领域

本发明属于兽药领域，具体涉及一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法。

背景技术

氯氰柳胺钠是一种广谱驱虫药，对多种吸虫类、线虫类和节肢动物的幼虫类虫体均有良好疗效；其抗吸虫驱杀活性主要针对肝片吸虫，抗线虫和抗节肢动物的幼虫驱杀活性则主要针对各种吸食血液或血浆的虫体。

氯氰柳胺钠是一种强的氧化磷酸化解偶联剂，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。

氯氰柳胺钠被广泛用于牛羊上述寄生虫病的各类感染，口服或非肠道(皮下和肌肉注射)给药均可，同时具有治疗和预防作用。市场上有注射剂、丸剂和浸泡剂等。一般与甲苯咪唑和其他苯并咪唑类产品配伍制成复合浸泡剂，用于羊体；与左旋咪唑配伍制成复合丸剂，用于牛体。是一种高效、低毒的广谱驱虫药，其在市场上巨有很大的发展潜力。

现有技术中有关制备4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈的加氢反应的催化剂主要是铁粉。如美国专利(US4005218)涉及到一种以4-氯-α-[2-氯-4-(羟亚胺基)-5-甲基-2，5-亚环己二烯基]苯乙腈为原料，与过量的铁粉，在氯化铵、水及甲苯混合溶液中，加热回流反应，过滤，用大量溶剂如四氢呋喃或4-甲基-2-戊酮清洗滤饼，滤液蒸去溶剂，再加入甲苯重结晶得到4-氯苯基-(2-氯-4-氨基-5-甲基苯基)氰基甲烷。该反应方程式为：

但是该方法的缺点是催化剂用量大，而且用铁粉还原后产生大量的废铁粉，较为粘稠，易包含产品和杂质，回收成本很高，劳动强度大，对环境的污染影响较大；而且产品收率和产品品质较低。

发明内容

氯氰碘柳胺钠注射液由丙二醇、氯氰碘柳胺钠、二丁基羟基甲苯、乙醇混合制备而成，原料药氯氰碘柳胺钠是核心成分，申请人意外的发现制备原料药过程中采用Fe作为还原反应的催化剂时，发现当Fe用量少的时候，相应产品转化率很低，随着催化剂用量的增加，产品转化率才有所改善，但是存在催化剂的用量较大，成本高的问题，制约着大规模生产。

进一步的研究发现，当采用Fe作为催化剂的时候，催化剂容易中毒失活，因此，造成了需要达到高转化率就需要投入大量的催化剂。

为了克服现有技术中的不足，综合考虑工艺的可操作性、经济性和原料药质量，以及适合工业化生产，通过改进反应条件，发现在反应体系中加入特定的催化剂可以大大提高反应产物纯度，减少催化剂用量，提高反应转化率；而在相同的反应条件下，其他种类的催化剂却无法达到与之相近似的程度。

基于上述原因，本发明实际上提供了提高氯氰碘柳胺钠注射液产率的方法，通过提高注射液原料药氯氰碘柳胺钠的产率，从而降低了注射液的生产成本，提高生产效率：

一种氯氰碘柳胺钠注射液的制备方法，包括以下步骤：

氯氰碘柳胺钠的制备：