[发明专利]一种注射用头孢呋辛钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用头孢呋辛钠的制备方法，所述方法包括：将头孢呋辛钠粗品转变成头孢呋辛酸溶液；头孢呋辛酸溶液经过溶剂‑反溶剂沉淀得到头孢呋辛酸悬浮液；头孢呋辛酸悬浮液过滤得到头孢呋辛酸湿品；以及，将头孢呋辛酸湿品溶解，加入钠盐溶液，调节pH值，结晶，过滤，得到注射用头孢呋辛钠。

技术领域

本发明属于医药技术领域；涉及一种头孢呋辛钠的制备方法，尤其是一种注射用头孢呋辛钠的制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠是第二代头孢菌素。头孢呋辛钠的化学名称为：(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其分子量为446.3。头孢呋辛钠是白色至浅黄色的固体或结晶性粉末，易溶于水。注射用头孢呋辛钠及头孢呋辛钠原料均已收载于中国药典2010年版和2015年版第二部中。

头孢呋辛钠具有广谱抗菌活性。头孢呋辛钠对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶相当稳定。1-2mg/L就可以抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。此外，对流感嗜血杆菌具有较强的抗菌活性，奇异变形杆菌和大肠埃希菌等对本品敏感。头孢呋辛钠在各种体液和组织液中分布较为良好，能进入炎性脑脊液。

然而，头孢呋辛钠原料容易受环境因素（pH值、温度和光照）影响，长时间贮存或放置后容易发生降解和聚合反应，导致色泽变化，同时产生有关物质和头孢呋辛聚合物等杂质。目前主流观点认为，这些杂质是导致头孢呋辛钠药物产生过敏反应的过敏原。因此，人们采用种种手段以提高头孢呋辛钠的原料纯度。主要有溶析结晶法和转酸再成盐法，等等。

例如，中国专利申请CN101054386 A公开了一种头孢呋辛钠粗品的纯化方法，该方法使用头孢呋辛钠的水溶液脱色后，滴加丙酮溶析结晶，收率为85%。然而，该方法对工艺条件控制不够严格，头孢呋辛钠纯度不高。

郑玉林等（中国医药杂志，2009，40，34-36）公开了一种转酸再成盐法。该方法将头孢呋辛钠粗品先变成头孢呋辛酸，再成盐得到头孢呋辛钠。两步反应过程中均使用活性炭脱色，可得到色泽合格的头孢呋辛钠。然而，该方法操作时间长，生产效率低，收率低。同时，在制备头孢呋辛酸过程中采用了蒸馏溶剂和高温手段，导致头孢呋辛钠容易发生降解和聚合反应，纯度仍然不高。

然而，上述手段仍然不能解决头孢呋辛钠在长时间贮存或放置后受环境因素所产生的杂质问题。

根据文献报道，头孢呋辛钠的降解和聚合反应行为与头孢呋辛钠或其中间体结晶过程中的温度和时间密切相关。

另一方面，微通道反应器在制备纳米颗粒方面报道逐渐增多。与常规反应体系相比，微通道反应器具有高传质速率、快速均匀混合以及窄的停留时间分布等等不可比拟的优势。然而，微通道反应器主要用于控制纳米颗粒的尺寸及其分布，较少报道其用于药物的纯化工艺。

因此，需要寻找一种注射用头孢呋辛钠的制备方法，该方法能够进一步降低头孢呋辛钠粗品纯化过程中的操作温度和时间，从而提高头孢呋辛钠的收率和纯度。

发明内容

本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供一种收率和纯度均较高的注射用头孢呋辛钠的制备方法。

为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种注射用头孢呋辛钠的制备方法，所述方法包括：

(1) 将头孢呋辛钠粗品转变成头孢呋辛酸溶液；

(2) 头孢呋辛酸溶液经过溶剂-反溶剂沉淀得到头孢呋辛酸悬浮液；

(3) 头孢呋辛酸悬浮液过滤得到头孢呋辛酸湿品；以及，

(4) 将头孢呋辛酸湿品溶解，加入钠盐溶液，调节pH值，结晶，过滤，得到注射用头孢呋辛钠。