[发明专利]喹啉醌并氧杂环衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物上的应用

说明书

本发明公开了一种喹啉醌并杂环衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物上的应用，喹啉并[1,2‑b]氧杂环‑5,6‑二酮的化学结构式为：其中：R₁、R₂、R₃、R₄分别独立地选自氢、1‑4个碳烷基；n独立地选自数字0或者1，经溴代反应、氧化反应、取代反应、还原发应、水解反应和关环反应制得。本发明通式化合物在NQO1酶介导下，具有高的还原代谢速率，且显示出很强的抗肿瘤活性，可作为靶向NQO1的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及喹啉醌并杂环衍生物及其在制备抗肿瘤药物上的应用，属于抗肿瘤药物领域。

背景技术

NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)蛋白又称醌氧化还原酶，是一种黄素酶，也是一种Ⅱ相解 毒酶，可通过去电子还原反应参与机体内外源物质代谢过程。NQO1在多种恶性肿瘤中呈高度 表达，特别是肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、皮肤癌、白血病、卵巢癌等细胞中的表达 远高于正常组织，并与患者的不良预后密切相关。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生物活 化的特性,它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。靶向NQO1药物有望实现高选择性、特 异性杀灭肿瘤细胞。一些天然醌类化合物如丹参酮IIA等是NQO1酶的底物，在NQO1酶作用下， 产生活性氧，选择性杀死肿瘤细胞。这类醌类化合物作用机制是它们能够在NQO1酶作用下， 还原成半醌和酚，后者在细胞中氧分子作用下发生自氧化，重新转化成醌底物，形成氧化还原 循环，该过程产生大量活性氧，从而选择性杀死细胞。本发明的喹啉醌并杂环衍生物，具有高 的依赖于NQO1酶的还原代谢速率和抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种喹啉醌并杂环衍生物及其制备方法和应用，所述喹啉醌并杂环衍 生物的化学结构式如式(I)所示：

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄分别独立地选自氢、1-4个碳的烷基；

n独立地选自数字0或者1。

进一步地，化学结构式为：

本发明提供喹啉醌并杂环衍生物的制备方法，喹啉醌并杂环衍生物的制备方法如下：7- 羟基喹啉醌溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入摩尔比为1～2倍量的3,3-二甲基烯丙基溴和 摩尔比为1～1.5倍量的三乙胺，发生反应，反应温度为1-30h，反应温度为20-60℃；反应完 全，柱层析分离得到6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮、6-(3-甲基-2-丁烯 基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮。

进一步地，分别将开环化合物6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮、6-(3- 甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮溶于二氯甲烷，加入适量酸催化发生环化反应，反应温 度为-15～10℃，反应时间为10～60min，反应完全，柱层析即可得到相应的喹啉醌并杂环化 合物。酸为有机酸、无机酸，如硫酸,苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、氢卤酸、醋酸或 三氟磺酸。

进一步地，所述的喹啉醌并杂环衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用，优选为NQO1高表达 的肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、白血病、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌。

本发明的内容涉及的喹啉醌并杂环衍生物，其代表结构式分别为化合物1、2、3、4；化 合物1、2、3、4的主要制备方法方法如下：