[发明专利]萘并[2,3-b]异噁唑-4,9-二酮衍生物及制备方法和用途

说明书

本发明公开了3‑取代萘并[2,3‑b]异噁唑‑4,9‑二酮衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物上的应用，3‑取代萘并[2,3‑b]异噁唑‑4,9‑二酮衍生物的化学结构式如通式(I)所示：其中，X独立选自碳、氮；R₁独立选自氢、1‑5个碳烷基链、1‑取代碳烷基链、3,4,5‑三甲氧基苯基、取代苄基、1‑5个碳脂肪酰基、取代苯甲酰基、ɑ‑羟基‑芳甲基、ɑ‑溴‑芳甲基；R₂独立氢、羟基、乙酰氧基、烷氧基、卤素，经关环反应、脱甲基反应、溴代反应和氧化制得。通式(I)化合物能被醌氧化还原酶NQO1还原活化，表现出很高的抗肿瘤活性，可用于制备NQO1介导的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及3-取代萘并[2,3-b]异噁唑-4,9-二酮衍生物在制备抗肿瘤药物及其制备方法和用途，属于抗肿瘤药物领域。

背景技术

NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)蛋白又称醌氧化还原酶，是一种黄素酶，由NADH或NAD(P)H提供电子催化还原醌类化合物，使各种醌类化合物还原为氢醌类化合物。NQO1与肿瘤发生的易感性密切相关，在多种肿瘤细胞特别是肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等细胞中的表达远高于正常组织。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生物活化的特性,它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。靶向NQO1药物有望实现高选择性、特异性杀灭肿瘤细胞。文献报道一些天然醌类化合物如β-Lapachone(β-拉帕醌)、丹参酮等是NQO1酶的底物，在NQO1酶作用下，产生活性氧，选择性杀死肿瘤细胞。这类醌类化合物作用机制是它们能够在NQO1酶作用下，还原成半醌和酚，后者在细胞中氧分子作用下迅速发生自氧化反应，重新转化成醌底物，形成氧化还原循环，该过程产生大量活性氧，从而选择性杀死细胞。

发明内容

本发明的目的是提供一类化合物3-取代萘并[2,3-b]-异噁唑-4,9-二酮衍生物及其制备方法和用途，其能够在NQO1酶介导下发生还原和自氧化过程，产生活性氧,导致肿瘤细胞死亡。

所述3-取代萘并[2,3-b]异噁唑-4,9-二酮衍生物的化学结构式如通式(I)所示：

其中：

X独立选自碳、氮；R独立选自氢、羟基、乙酸酯基、甲氧基、卤素；R₁独立选自1-5个碳烷基链、1-取代碳烷基链、3,4,5-三甲氧基苯基、取代苄基、1-5个脂肪酰基、取代苯甲酰基、ɑ-羟基-芳甲基、ɑ-溴芳甲基。R₂为氢、羟基、乙酰氧基、8-甲氧基、卤素。

进一步地，R₁为乙基、3,4,5-三甲氧基苯基、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-羟基苄基、3-溴-4-甲氧基苄基、3-溴-4-羟基苄基、2-溴-3,4,5-三甲氧苄基、ɑ-溴乙基、ɑ-溴苯甲基、ɑ-羟基乙基、ɑ-羟基苯甲基、ɑ-羟基-3,4-二甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、3,4-二甲氧基苯甲酰基。

进一步地，化学结构式为：

本发明进一步地提供3-取代萘并[2,3-b]异噁唑-4,9-二酮衍生物的制备方法，过程如下：1,4-萘醌、5-羟基萘醌或7-溴喹啉醌与不同的醛肟(1-2倍量，摩尔数比)在次氯酸钠(1-1.5倍量，摩尔数比)和三乙胺(1-1.5倍量，摩尔数比)的作用下发生关环反应，反应时间为1-5d，反应温度为0～50℃，反应完全，柱层析可得到C-3取代基为乙基、3,4,5-三甲氧苯基、苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基的萘并[2,3-b]异噁唑-4,9-二酮衍生物。