[发明专利]一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种2‑氯‑5‑氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，所述方法包括以2‑羟基‑5‑溴含氮六元杂环化合物为原料，在催化剂存在下，一氧化碳气体氛围中，甲醇作溶剂，发生偶联反应后得到2‑羟基含氮六元杂环‑5‑羧酸甲酯，而后依次经过氨解反应，与三氯氧磷进行氯化反应、氧化反应，得到所述2‑氯‑5‑氰基含氮六元杂环化合物；本发明提供的2‑氯‑5‑氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，路线短，原料易得，尤其是后处理方法简单，每一步反应后均无需柱层析处理，仅仅通过溶剂的洗涤、萃取即可将反应产物纯化，可实现放大，进行工业化生产，符合环保要求，对于实际生产具有重要的价值。

技术领域

本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法。

背景技术

2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物是一类制备治疗糖尿病、癌症等新药的重要医药中间体。其中，2-氯-5-氰基嘧啶，CAS号为1753-50-0，分子量为139.54248，目前的合成路线主要有以下两种。

WO2008110611A1公开的路线如下：

此路线的原料价格昂贵，收率很低，重现性很差，用到重氮化，安全性差，产生大量废水，同时用到CuCN，产生大量的铜盐废料和后处理复杂，需要经过柱层析进行纯化，无法放大到公斤级进行生产，因此，大大限制了生产效率，不利于工业化。

US20111522952A1公开的另一种路线如下：

此方法公开的路线，经过4步反应后得到的合环化合物，之后仍需要5步反应来完成，反应路线长，并且反应过程中使用到光气这种高毒性物质，使得路线的整体收率低、污染大，无法应用于工业化生产。

2-氯-5-氰基吡啶的合成方法目前是以氰基吡啶为原料，通过氯化反应得到2-氯-5-氰基吡啶，在氯化过程中不可避免地要生成2-氯-3-氰基吡啶等副产物。由于这两种物质的物理化学性质非常接近，后续的分离非常困难，所以2-氯-5-氰基吡啶的纯度难以提高，作为药用原料受到了很大的制约，成本高。

CN104072414A公开了一种氰基吡啶的制备方法，将甲基吡啶、氨和水配成混合溶液并预热后与空气共同送入装填有催化剂的固定床反应器内进行催化氨氧化反应，将从固定床反应器中流出的高温蒸汽通入冷却水中，使反应物料溶于水中，再萃取出反应产物，所用的催化剂是由钒、铁、钼、铬、铋、钾、磷和载体构成。但是此方法制备氰基吡啶的催化剂复杂，成本较高，并且后续如果用来制备氯取代的氰基吡啶，不容易控制副产物的产生，不利于实际工业化生产。

因此，如何开发出一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，以达到副产物少，适宜工业化放大，对于这类化合物的生产具有重要的价值，同时为下游产品的生产以及药品的生产成本降低提供了保障。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，以便于工业化放大生产。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法，所述方法包括以2-羟基-5-溴含氮六元杂环化合物为原料，在催化剂存在下，一氧化碳氛围下，甲醇作溶剂发生偶联反应后得到2-羟基含氮六元杂环-5-羧酸甲酯，而后依次经过氨解反应，与三氯氧磷进行氯化反应、氧化反应，得到所述2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物；

其中，含氮六元杂环为吡啶或嘧啶。

当含氮六元杂环为嘧啶时，具体反应路线如下：

当含氮六元杂环为吡啶时，具体反应路线如下：